AM-4054

Formula

C₂₆H₃₆O₃

Molar mass

396.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

71661716

First described

Décrit en 2013 par Ganesh A. Thakur, Alexandros Makriyannis et leurs collaborateurs dans le Journal of Medicinal Chemistry, où il porte le numéro de composé 11 d'une série de cannabinoïdes adamantylés conçus comme sondes du récepteur CB1. La même année, McLaughlin et ses collaborateurs en publient le profil comportemental chez le rat. En 2016, Järbe et ses collaborateurs en font un stimulus discriminatif de référence pour comparer les agonistes CB1 de haute efficacité.

Origin

None. AM-4054 is an entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any other plant. It was designed as a pharmacological tool at the Center for Drug Discovery of Northeastern University, in Boston, in the group of Alexandros Makriyannis, from which the AM prefix of its designation comes. It was never intended for human use and is used in no consumer product.

InChIKey

GQYXNRWEEUCMOZ-MMSALSPUSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM-4054 is a classic tricyclic cannabinoid: a hexahydrocannabinol in which the usual pentyl chain is replaced by an adamantyl group, with a hydroxymethyl function at position 9. Thakur and colleagues measured for it in 2013 a nanomolar affinity for the CB1 receptor (Ki of 4.9 nM at rat CB1) and a comparable affinity for CB2 (11.3 nM at human CB2), that is, a modest selectivity of about 2.5-fold. The decisive difference from THC concerns efficacy: THC is only a partial agonist at CB1, whereas AM-4054 behaves as a full agonist, both in cAMP inhibition (EC50 of 1.29 nM) and in beta-arrestin recruitment. In the rat it produces the full cannabinoid tetrad, antinociception, catalepsy, hypothermia and suppression of locomotor activity, effects abolished by the CB1 antagonists AM251 and rimonabant, which confirms an action mediated by this receptor. Discrimination assays place it about twenty-seven to thirty times more potent than THC. No activity is documented at TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A. Human data are entirely lacking: neither pharmacokinetics, nor metabolism, nor clinical observation has been published.

No known biological pathway: this molecule is formed in no living organism. It is built on the classic tricyclic cannabinoid skeleton, obtained chemically, in which the pentyl chain at position 3 is replaced by an adamantyl group and the methyl at position 9 by a hydroxymethyl. It arises from optimisation work carried out around the compound AM411.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

None. AM-4054 is an entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any other plant. It was designed as a pharmacological tool at the Center for Drug Discovery of Northeastern University, in Boston, in the group of Alexandros Makriyannis, from which the AM prefix of its designation comes. It was never intended for human use and is used in no consumer product.

Status

Narcotic: generic clause

Cannabinoïde classique tricyclique de type hexahydrocannabinol : noyau hexahydrobenzo[c]chromène portant un phénol en position 1, un groupe 1-adamantyle en position 3 à la place de la chaîne pentyle habituelle, un gem-diméthyle en position 6 et un hydroxyméthyle de configuration bêta en position 9. Il appartient à la série des cannabinoïdes adamantylés dérivée du chef de file AM411.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée pour cette molécule : ni concentrations plasmatiques, ni demi-vie, ni biodisponibilité ne sont documentées, chez l'animal comme chez l'humain. Les seules indications temporelles disponibles proviennent des essais chez le rat, où l'hypothermie et l'antinociception s'installent une à une heure et demie après l'administration et culminent quatre à six heures plus tard. Cette cinétique traduit une action nettement plus lente à s'établir et plus prolongée que celle du THC.

Le métabolisme de l'AM-4054 n'a pas été étudié : aucun profil de métabolites, aucune identification des enzymes impliquées et aucun marqueur urinaire n'ont été publiés. Les cannabinoïdes classiques sont, en règle générale, oxydés par les cytochromes P450 hépatiques, mais cette généralité de classe n'a jamais été vérifiée sur cette molécule, et le volume du groupe adamantyle en modifie vraisemblablement le devenir.

Aucune donnée humaine, aucun cas clinique et aucune étude de toxicité réglementaire ne concernent l'AM-4054 : la molécule n'a pas été retrouvée sur le marché des produits vendus comme cannabinoïdes. Le risque se déduit donc de sa pharmacologie, et il est celui de sa classe. L'agonisme complet du récepteur CB1, par opposition à l'agonisme partiel du THC, est exactement ce qui rend les agonistes cannabinoïdes de synthèse dangereux : cette famille est associée dans la littérature à des convulsions, des états d'agitation et de confusion, des tachyarythmies, des vomissements incoercibles, des atteintes rénales aiguës et des décès. C'est ce mécanisme, ainsi que le potentiel d'abus et de dépendance qui l'accompagne, que l'ANSM a invoqué pour classer par clause générique les cannabinoïdes de ce squelette. Chez le rat, l'AM-4054 produit la tétrade complète, hypothermie et catalepsie marquées comprises, à une puissance environ trente fois supérieure à celle du THC, avec un délai d'action long qui expose au réajustement prématuré des prises. Ces molécules sont le plus souvent rencontrées pulvérisées sur des végétaux et vendues sous une autre étiquette, parfois présentée comme du CBD, sans que l'acheteur sache ce qu'il manipule.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est publiée pour l'AM-4054, qui n'apparaît ni dans les bulletins de toxicologie médico-légale ni dans les rapports de saisies consultés. Les tests immunologiques usuels du cannabis ciblent le métabolite carboxylique du THC et ne reconnaîtraient pas cette structure. Son identification supposerait une chromatographie couplée à la spectrométrie de masse haute résolution, avec un étalon de référence dédié, et se heurterait à l'absence de spectres de métabolites publiés.

1. 1.Thakur GA et al., Novel Adamantyl Cannabinoids as CB1 Receptor Probes, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10), 3904-3921DOI 10.1021/jm4000775
2. 2.McLaughlin PJ et al., Behavioral effects of the novel potent cannabinoid CB1 agonist AM 4054, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2013PMID 23603029
3. 3.Järbe TUC, LeMay BJ, Thakur GA, Makriyannis A, A high efficacy cannabinergic ligand (AM4054) used as a discriminative stimulus: generalization to other adamantyl analogs and delta-9-THC in rats, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2016PMID 27264437
4. 4.ANSM, Décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique benzo[c]chromène, arrêté du 22 février 1990)
5. 5.ANSM, L'ANSM inscrit de nouveaux cannabinoïdes sur la liste des stupéfiants, entrée en vigueur le 3 juin 2024
6. 6.ANSM, Décision du 03/06/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (exclusions CBNA, THCV, THCVA, THCA)
7. 7.PubChem, composé CID 71661716 (AM-4054)