AM6545

Formula

C₂₆H₂₃Cl₂N₅O₃S

Molar mass

580.50 g·mol⁻¹

CAS

1245626-05-4

PubChem CID

46912919

First described

Décrite publiquement en 2010. Elle a été synthétisée au Center for Drug Discovery de la Northeastern University, dans le groupe d'Alexandros Makriyannis, et caractérisée notamment par Cluny et ses collaborateurs dans le British Journal of Pharmacology, avant d'être reprise la même année dans plusieurs travaux sur la prise alimentaire et le risque cardiométabolique du rongeur.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from any known natural source. It arose from a university medicinal chemistry programme aimed at retaining blockade of the CB1 receptor while avoiding the brain, and it remains a laboratory tool, with no food, cosmetic or therapeutic use.

InChIKey

XBHQLFVDGLPBCK-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM6545 is a diaryl pyrazole carboxamide related to rimonabant, designed to block the CB1 receptor without crossing the blood-brain barrier. Its affinity for CB1 is high, of the order of 1.7 nM, with a selectivity of about 300-fold over mouse CB2. Unlike rimonabant, it behaves as a neutral antagonist: on its own, it does not alter cyclic AMP production and therefore does not exert the inverse agonist activity held responsible for the psychiatric effects that led to rimonabant's withdrawal. The highly polar sulfone group borne on the amide function strongly limits brain diffusion, with brain-to-plasma ratios markedly lower than those of the central antagonists used for comparison. In rodents, this peripheral pharmacology is accompanied by a fall in food intake and weight, an improvement in carbohydrate and lipid parameters and blockade of digestive CB1, without conditioned taste aversion or signs of malaise. The limitations are clear: later work showed a potentiation of the corticotropic response to stress that persists in mice deprived of CB1, therefore through an unidentified off-target mechanism, and human data are entirely lacking.

No biosynthetic pathway: the molecule is produced by no living organism. It belongs to the class of diaryl pyrazole carboxamides obtained by chemical synthesis, in the direct lineage of rimonabant.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from any known natural source. It arose from a university medicinal chemistry programme aimed at retaining blockade of the CB1 receptor while avoiding the brain, and it remains a laboratory tool, with no food, cosmetic or therapeutic use.

Status

Unscheduled

Carboxamide de pyrazole diarylé de la série du rimonabant : noyau 1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, phényle en position 5 porteur d'une chaîne cyanobutynyle, et fonction amide substituée par un cycle thiomorpholine-1,1-dioxyde.

Les données disponibles sont exclusivement animales. Le groupe sulfone très polaire réduit fortement la diffusion cérébrale : chez le rat, les rapports de concentration cerveau sur plasma restent bien inférieurs à 1, alors qu'ils dépassent l'unité pour l'antagoniste central de comparaison AM4113. La quasi-totalité des études administrent la molécule par voie intrapéritonéale chez le rongeur, ce qui limite la portée des conclusions sur une éventuelle biodisponibilité orale. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé dans la littérature publique : ni les enzymes impliquées, ni les métabolites majeurs, ni les voies d'élimination ne sont décrits. Cette absence vaut aussi bien chez l'animal que chez l'être humain.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée et il n'existe aucune donnée de sécurité humaine. Chez le rongeur, les protocoles courts n'ont pas rapporté de malaise ni d'aversion gustative conditionnée, contrairement aux agonistes inverses centraux. Un signal mérite cependant d'être retenu : la molécule potentialise la réponse corticotrope au stress, avec élévation de l'ACTH et de la corticostérone, et cet effet persiste chez la souris dépourvue de récepteur CB1, ce qui indique une action hors cible non identifiée. La restriction périphérique atténue le risque neuropsychiatrique associé au rimonabant, elle ne permet pas de le déclarer nul.

La molécule n'apparaît ni dans les saisies documentées ni dans les dispositifs européens de surveillance des nouvelles substances psychoactives, et aucune méthode analytique de routine ne lui est consacrée. Son identification relèverait des techniques générales de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse employées pour les composés de recherche.

1. 1.Cluny NL et al., A novel peripherally restricted cannabinoid receptor antagonist, AM6545, reduces food intake and body weight, but does not cause malaise, in rodents, Br J Pharmacol 2010PMID 20880401
2. 2.Peripheral CB1 Receptor Neutral Antagonist, AM6545, Ameliorates Hypometabolic Obesity and Improves Adipokine Secretion in Monosodium Glutamate Induced Obese Mice, Front Pharmacol 2018
3. 3.Peripherally restricted CB1R antagonist AM6545 potentiates stress-induced HPA axis activation via a non-CB1R mechanism, Endocrine
4. 4.Annexe IV, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance