APD371Olorinab (APD371)

Formula

C₁₈H₂₃N₅O₃

Molar mass

357.40 g·mol⁻¹

CAS

1268881-20-4

PubChem CID

60164925

First described

Décrite en 2017 par l'équipe d'Arena Pharmaceuticals (San Diego), sous la référence APD371, dans un article de Han et coll. paru dans ACS Medicinal Chemistry Letters. La molécule y correspond au composé 6 d'une série optimisée pour l'agonisme du récepteur CB2, retenue comme candidat clinique après avoir montré un effet antalgique par voie orale dans un modèle d'arthrose du rat, avec une dose efficace médiane de 2,3 mg/kg et un effet maintenu sur cinq jours de traitement, contrairement à la morphine. La dénomination commune internationale olorinab a été attribuée ensuite, au moment du passage en essais cliniques.

Origin

An entirely synthetic molecule with no natural occurrence: it exists neither in cannabis, nor in any other plant, nor in the human body. It was designed in a pharmaceutical laboratory as a drug candidate targeting the CB2 receptor in the periphery, then evaluated in humans for abdominal pain in Crohn's disease and irritable bowel syndrome. It is present in no consumer product and is marketed nowhere.

InChIKey

ACSQLTBPYZSGBA-GMXVVIOVSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Olorinab is a full and highly selective agonist at the CB2 cannabinoid receptor, designed to act in the periphery. In recombinant systems, its median effective concentration is 6.2 nM at human CB2 and 7.6 nM at rat CB2, with a maximal effect equal to or slightly greater than that of CP-55,940, whereas no CB1 activation is measured below 10,000 nM, that is, a functional selectivity greater than 1,000-fold. The brain-to-plasma ratio measured in the rat, of the order of 0.04, confirms low brain penetration, which explains the expected absence of psychotropic effect. In rodents, the molecule reduces visceral hypersensitivity in models of colitis and of chronic visceral hypersensitivity, with no effect at all in healthy animals, and this action disappears in the presence of the CB2 antagonist SR144528. In humans, an open-label phase 2a study conducted in fourteen patients with Crohn's disease showed a fall in abdominal pain scores, but without a control group. The controlled phase 2b trial CAPTIVATE, conducted in 273 people suffering from irritable bowel syndrome, did not meet its primary endpoint: none of the three doses was distinguishable from placebo on average abdominal pain at twelve weeks, with only a subgroup analysis covering the most intense pain remaining favourable to the 50 mg dose. Clinical efficacy is therefore not established, and the programme stopped at that stage.

No biosynthetic pathway: the molecule comes from no living organism. It is a heterocyclic carboxamide obtained by organic synthesis, combining a pyrazole fused to a cyclopropane-bridged carbocycle, a pyrazine N-oxide borne on the pyrazole nitrogen, and an amino alcohol derived from tert-leucine.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule with no natural occurrence: it exists neither in cannabis, nor in any other plant, nor in the human body. It was designed in a pharmaceutical laboratory as a drug candidate targeting the CB2 receptor in the periphery, then evaluated in humans for abdominal pain in Crohn's disease and irritable bowel syndrome. It is present in no consumer product and is marketed nowhere.

Status

Unscheduled

Carboxamide hétérocyclique bâti sur un pyrazole fusionné à un carbocycle ponté par un cyclopropane, N-arylé par un N-oxyde de pyrazine et amidifié par un amino-alcool dérivé de la tert-leucine. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Administration par voie orale, en trois prises quotidiennes dans les essais cliniques. Le pic plasmatique survient environ une à deux heures après la prise, aussi bien après une administration unique qu'après administration répétée. L'exposition augmente proportionnellement à la dose entre 25 et 100 mg, avec une accumulation minime au fil des semaines de traitement. La faible pénétration cérébrale observée chez le rat, avec un rapport cerveau sur plasma d'environ 0,04, caractérise une distribution essentiellement périphérique et cohérente avec l'absence d'effets centraux rapportés. Les paramètres humains détaillés, en particulier la demi-vie d'élimination, restent peu publiés.

L'élimination passe principalement par une biotransformation en plusieurs métabolites. Trois des métabolites circulants principaux, désignés M1, M2 et M4, ont été caractérisés : leur affinité pour le récepteur CB2 humain recombinant est environ 10 à 200 fois inférieure à celle de la molécule mère, ce qui limite leur contribution à l'effet pharmacologique. Le M1 est le métabolite prédominant, avec des expositions à huit semaines inférieures d'environ 18 à 64 % à celles du produit parent, tandis que celles du M2 et du M4 sont inférieures d'environ 62 à 91 %. Les protocoles cliniques excluaient le pamplemousse et le jus de pruneau, précaution qui signale une sensibilité aux inhibiteurs enzymatiques d'origine alimentaire, sans que la cartographie détaillée des cytochromes impliqués ait été publiée.

Le profil de tolérance rapporté dans les essais est plutôt rassurant, mais il reste limité en durée comme en effectifs. Dans l'étude ouverte de phase 2a menée chez quatorze patients atteints de maladie de Crohn, trente-quatre événements indésirables survenus sous traitement ont été relevés chez dix participants : trente-deux d'intensité légère à modérée, deux d'intensité sévère mais jugés sans lien avec le produit, sans aucun arrêt ni réduction de dose. Les manifestations les plus fréquentes étaient une hypersensibilité médicamenteuse, une hypomagnésémie et des douleurs des extrémités. Aucun effet indésirable neurologique central n'a été signalé, ce qui concorde avec la faible pénétration cérébrale. Dans l'essai contrôlé de phase 2b conduit chez 273 personnes pendant douze semaines, la fréquence des événements indésirables était comparable à celle du placebo, sans événement grave ni décès. Les données de sécurité au long cours manquent, et la molécule n'a jamais été évaluée en dehors du cadre des essais cliniques.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle n'a pas d'usage récréatif documenté et ne figure dans aucun panel toxicologique courant, urinaire, sanguin ou salivaire. Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques du produit et de ses métabolites M1, M2 et M4 ont été mesurées par des méthodes bioanalytiques dédiées. Aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée.

1. 1.Han S et coll., Discovery of APD371: Identification of a Highly Potent and Selective CB2 Agonist for the Treatment of Chronic Pain, ACS Med Chem Lett 2017PMID 29259753
2. 2.Castro J et coll., Olorinab (APD371), a peripherally acting, highly selective, full agonist of the cannabinoid receptor 2, reduces colitis-induced acute and chronic visceral hypersensitivity in rodents, Pain 2022PMID 33863856
3. 3.Yacyshyn BR et coll., Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Olorinab in a Phase 2a Study of Patients With Chronic Abdominal Pain Associated With Crohn's Disease, Crohn's & Colitis 360PMID 36777064
4. 4.Chang L et coll., Efficacy and safety of olorinab for the treatment of abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome, essai de phase 2b CAPTIVATE, Neurogastroenterol Motil 2023PMID 36740814
5. 5.Camilleri M et Zheng T, Cannabinoids and the Gastrointestinal Tract, Clin Gastroenterol Hepatol 2023PMID 37678488