APP-FUBINACA

Formula

C₂₄H₂₁FN₄O₂

Molar mass

416.16 g·mol⁻¹

CAS

1185282-03-4

PubChem CID

58124515

First described

La molécule est décrite en 2009 dans une demande de brevet des laboratoires Pfizer consacrée à des dérivés d'indazole, dont Ingrid Price Buchler est la première inventrice, déposée en février 2008 et publiée le 3 septembre 2009. Le brevet revendique ces composés comme agonistes du récepteur CB1 destinés au traitement de la douleur et des arthropathies, avec une affinité annoncée de 708 nM sur CB1 ; aucun développement clinique n'a suivi. La substance réapparaît ensuite sur le marché des produits vendus en ligne : l'agence suédoise de santé publique propose son classement comme marchandise dangereuse pour la santé le 24 mars 2015. Sa seule caractérisation pharmacologique indépendante publiée date de 2018, dans un travail allemand consacré aux nouveaux constituants des mélanges dits Spice.

Origin

Entirely synthetic molecule. It occurs in no plant, neither in hemp nor anywhere else, and has no known natural origin. On the new psychoactive substances market, these compounds are dissolved and then sprayed onto an inert plant support, or added to vaping liquids, before being sold under names that reveal nothing about their actual content. This craft-scale manufacture results in a very uneven distribution of the substance within a single sachet, two successive doses potentially containing quantities bearing no relation to one another.

InChIKey

TZXBEYFALIFOAG-FQEVSTJZSA-N

Editorial estimate, not clinical.

APP-FUBINACA belongs to the indazole-3-carboxamides, the chemical scaffold most widespread among recent synthetic cannabinoids; it carries the 4-fluorobenzyl variant of that scaffold, known as FUBINACA, combined with a phenylalaninamide fragment. Only one independent study has characterised it at the receptors: the measured affinity is 50.3 nM at CB1 and 48.8 nM at CB2, with no selectivity between the two subtypes, and the functional profile is dissociated, with only partial activation of CB1 but full activation of CB2. This result places it at the weak end of its family: most neighbouring molecules are full CB1 agonists, and it is precisely that maximal efficacy, absent in THC which is only a partial agonist, which accounts for the severity of the poisonings described for the class. The risk specific to APP-FUBINACA therefore lies not in its potency but in the context in which it circulates: the products containing it are not labelled, the content varies from one dose to the next, and a difference of a single atom separates this molecule from far more active analogues liable to be found in the same sachet. Beyond the cannabinoid receptors, it has proved practically inactive at GPR55 and GPR18. Everything else is missing: no metabolism study, no pharmacokinetic measurement and no published clinical observation concern this substance in particular.

No biosynthetic pathway exists: the molecule comes from no living organism and derives from no plant precursor. It belongs exclusively to synthetic chemistry, through the assembly of an indazole-3-carboxamide core, a fluorinated benzyl group on the nitrogen at position 1 and a phenylalaninamide fragment on the amide function. No operational detail is provided here.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

Entirely synthetic molecule. It occurs in no plant, neither in hemp nor anywhere else, and has no known natural origin. On the new psychoactive substances market, these compounds are dissolved and then sprayed onto an inert plant support, or added to vaping liquids, before being sold under names that reveal nothing about their actual content. This craft-scale manufacture results in a very uneven distribution of the substance within a single sachet, two successive doses potentially containing quantities bearing no relation to one another.

Status

Narcotic: generic clause

Indazole-3-carboxamide portant un groupement 4-fluorobenzyle sur l'azote en position 1, ce qui la rattache au groupe dit FUBINACA, et une chaîne latérale phénylalaninamide dérivée de la L-phénylalanine, d'où le préfixe APP. La molécule possède un centre asymétrique, et la forme référencée dans les bases de données est l'énantiomère S. Elle ne comporte aucun squelette terpénophénolique : elle ne partage avec le THC que la cible pharmacologique, pas la structure.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée pour cette molécule : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution, ni voie d'élimination n'ont été mesurés, chez l'animal comme chez l'être humain. Les seules concentrations que l'on trouve dans la littérature sont des seuils analytiques de méthodes de dépistage, qui indiquent ce qu'un laboratoire sait détecter et non ce que l'organisme fait de la substance. Les valeurs connues pour d'autres cannabinoïdes de synthèse ne peuvent pas lui être transposées, cette famille étant précisément caractérisée par de fortes variations d'un analogue à l'autre.

Aucune étude de métabolisme ne porte sur l'APP-FUBINACA. Ses métabolites n'ont été caractérisés ni sur microsomes hépatiques, ni sur hépatocytes, ni sur des échantillons authentiques, et l'on ignore donc quels marqueurs rechercher dans les urines. Cette lacune a une conséquence pratique directe : pour les cannabinoïdes de synthèse, la molécule mère est souvent absente des urines, si bien qu'une recherche fondée sur elle seule peut rester négative chez une personne réellement exposée. Les schémas décrits pour des molécules voisines, comme l'hydrolyse de l'amide terminal ou l'hydroxylation du noyau, sont ceux de ces analogues et n'ont jamais été vérifiés sur cette substance.

Aucun cas clinique, aucune intoxication documentée et aucun décès rapporté dans la littérature ne mettent en cause l'APP-FUBINACA en particulier, et aucune étude de toxicité animale ne la concerne. Les données humaines manquent donc entièrement, ce qui ne signifie pas que la substance soit sans danger, seulement qu'elle n'a jamais été observée en situation. Ce qui est établi vaut pour la classe à laquelle elle appartient : les agonistes complets des récepteurs cannabinoïdes provoquent convulsions, états confusionnels avec agitation, troubles du rythme cardiaque, vomissements incoercibles et atteintes rénales aiguës, et ils figurent dans des séries médico-légales européennes de décès. Ces observations portent sur d'autres molécules de la famille et ne sont pas des résultats propres à l'APP-FUBINACA. Le risque concret reste celui de l'exposition non voulue : ces poudres circulent sous des appellations trompeuses, parfois présentées comme du cannabidiol légal, et rien dans l'aspect d'un mélange végétal ne permet de savoir quelle molécule a été pulvérisée dessus.

La substance est identifiable, et plusieurs méthodes validées la comprennent explicitement dans leur panel. En sang total, une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem portant sur 182 nouvelles substances psychoactives la sépare à un temps de rétention de 10,8 minutes, avec des limites de détection et de quantification comprises entre 0,02 et 0,05 nanogramme par millilitre. Dans les cheveux, les limites rapportées sont de 5 picogrammes par milligramme pour la détection et de 25 picogrammes par milligramme pour la quantification. Un criblage ciblé récent en spectrométrie de masse haute résolution la met en évidence dans la salive à partir de 5 nanogrammes par millilitre, et elle figure également dans un panel appliqué au méconium. La molécule étant chirale, la séparation de ses énantiomères a été décrite sur une phase stationnaire (R,R)-Whelk-O 1. En revanche, les tests immunochimiques courants destinés au cannabis ne reconnaissent pas cette substance : une recherche standard reste négative.

1. 1.Schoeder CT, Hess C, Madea B, Meiler J, Müller CE. Pharmacological evaluation of new constituents of Spice: synthetic cannabinoids based on indole, indazole, benzimidazole and carbazole scaffolds. Forensic Toxicol, 2018 (APP-FUBINACA, composé 29 : Ki 50,3 nM sur CB1 et 48,8 nM sur CB2)PMID 29963207
2. 2.Giorgetti A et al. Development and validation of a rapid LC-MS/MS method for the detection of 182 novel psychoactive substances in whole blood. Drug Test Anal, 2022 (APP-FUBINACA, limites de 0,02 à 0,05 ng/mL)PMID 34599648
3. 3.Florou D et al. Hair analysis for New Psychoactive Substances (NPS): still far from becoming the tool to study NPS spread in the community? Toxicol Rep, 2021 (APP-FUBINACA dans les cheveux, limite de détection de 5 pg/mg)PMID 34646750
4. 4.Spinella I et al. A comprehensive HPLC-HRMS/MS targeted screening method to detect 90 new psychoactive substances in oral fluid samples. Biology (Basel), 2026 (APP-FUBINACA, limite d'identification de 5 ng/mL)PMID 42041894
5. 5.Almeida AS et al. Exploring the impact of chirality of synthetic cannabinoids and cathinones: a systematic review on enantioresolution methods and enantioselectivity studies. Int J Mol Sci, 2025 (résolution chirale de l'APP-FUBINACA sur (R,R)-Whelk-O 1)PMID 40650252
6. 6.López-Rabuñal Á et al. Simultaneous determination of 137 drugs of abuse, new psychoactive substances, and novel synthetic opioids in meconium by UHPLC-QTOF. Anal Bioanal Chem, 2021PMID 34286357
7. 7.Zangani C et al. The e-Psychonauts' Spiced world: assessment of the synthetic cannabinoids' information available online. Curr Neuropharmacol, 2020 (APP-FUBINACA recensée parmi les molécules mentionnées sur les forums)PMID 32116194
8. 8.Buchler IP et al. Indazole derivatives. Brevet WO 2009106982, Pfizer Inc, publié le 3 septembre 2009 (première description de la molécule comme agoniste CB1)
9. 9.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (annexe IV, définition générique des dérivés du 3-carboxamide indazole ; l'APP-FUBINACA n'y est pas nommée)
10. 10.Légifrance, Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants
11. 11.PubChem, APP-FUBINACA, CID 58124515