ARA-SN-arachidonoyl-serine

Formula

C₂₃H₃₇NO₄

Molar mass

391.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

10596625

First described

Isolée du cerveau bovin puis caractérisée en 2006 par l'équipe de Raphael Mechoulam à l'Université hébraïque de Jérusalem, dans un travail signé Garry Milman et publié dans les comptes rendus de l'Académie nationale des sciences des États-Unis. La structure a été confirmée par comparaison avec un échantillon préparé par voie synthétique. Les années suivantes ont précisé son profil vasculaire, puis son action sur l'endothélium et sur le cerveau lésé du rongeur.

Origin

An endogenous constituent of the mammalian nervous system, unrelated to cannabis: the plant does not produce it and it has never been identified in a plant extract. It was first extracted from bovine brain, and mass spectrometry methods measure it in mouse brain at levels of the order of a few picomoles per gram of tissue, that is to say traces. The vascular endothelium ranks among its documented endogenous targets.

InChIKey

FQUVPTVNRMUOPO-UPQKDGGNSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Pharmacologically, N-arachidonoyl-serine is defined first of all by what it does not do: it barely displaces the radioligands of the CB1 and CB2 receptors, and it shows no measurable binding to the TRPV1 channel. Its activity therefore proceeds through other targets. On the isolated rat mesenteric artery it produces an endothelium-dependent relaxation, and it activates large-conductance calcium-activated potassium channels, a mechanism that depends neither on the cannabinoid receptors, nor on G proteins, nor on its metabolites. On endothelial cells it stimulates the phosphorylation of the p44/42 kinases and of Akt and promotes proliferation, migration and angiogenesis, a response strongly reduced by silencing of the GPR55 receptor. At the GPR18 receptor it acts as a low-efficacy agonist and can oppose more efficacious agonists such as N-arachidonoyl-glycine. In mice it reduces tissue loss after head trauma and modifies the behaviour of neural progenitor cells, effects partly reversed by CB2 and TRPV1 antagonists despite negligible direct binding, which remains unexplained. All these observations come from isolated preparations and animal models: human data are lacking, and no therapeutic indication is established.

An amide formed between arachidonic acid and L-serine. The precise enzymatic pathway is not established; the authors of the first characterisation suggest a phosphatidylserine-type precursor, by analogy with the formation of anandamide from phosphatidylethanolamine. In mammals, the N-acyl amino acid family is jointly controlled by the secreted hydrolase PM20D1 and by FAAH, two enzymes capable of both forming and cleaving the amide bond, which makes production and degradation difficult to disentangle.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous constituent of the mammalian nervous system, unrelated to cannabis: the plant does not produce it and it has never been identified in a plant extract. It was first extracted from bovine brain, and mass spectrometry methods measure it in mouse brain at levels of the order of a few picomoles per gram of tissue, that is to say traces. The vascular endothelium ranks among its documented endogenous targets.

Status

Endogenous

N-acyl acide aminé, encore appelé lipoaminoacide : liaison amide entre l'acide arachidonique, acide gras à vingt carbones et quatre insaturations, et la L-sérine, dont la fonction alcool et la fonction acide restent libres. La molécule appartient à l'endocannabinoïdome élargi, aux côtés de la N-arachidonoyl-glycine et des N-acyléthanolamines, sans être un cannabinoïde au sens structural du terme : elle ne possède ni noyau terpénophénolique, ni cycle résorcinol.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée, ni chez l'animal ni chez l'être humain : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution ne sont documentés. Les protocoles expérimentaux reposent soit sur une application directe de la molécule sur des préparations vasculaires isolées ou des cellules en culture, soit sur une administration parentérale par voie intrapéritonéale chez la souris. Le caractère très lipophile de la chaîne arachidonoyle laisse attendre une forte association aux membranes et aux protéines de transport, mais il s'agit d'une extrapolation et non d'une mesure. Aucune voie d'administration orale n'a été évaluée.

La molécule appartient à la famille des N-acyl acides aminés, dont les concentrations tissulaires sont contrôlées conjointement par l'hydrolase sécrétée PM20D1 et par la FAAH, enzymes capables de couper la liaison amide comme de la reformer. Un dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse chez la souris montre que l'inhibition de la FAAH par l'URB597 augmente les taux cérébraux de N-arachidonoyl-sérine, à la manière de l'anandamide, alors que d'autres arachidonoyl acides aminés évoluent en sens inverse : la dégradation semble donc au moins partiellement dépendante de cette enzyme, sans que ce soit démontré. L'hydrolyse attendue libérerait de l'acide arachidonique et de la sérine. Aucun métabolite n'a été isolé formellement, et aucune donnée humaine n'existe.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée, et il n'existe aucun cas rapporté d'exposition humaine. Les seules informations de sécurité sont indirectes : dans les modèles murins de traumatisme crânien, les administrations aiguës utilisées en recherche n'ont pas donné lieu à un signalement de mortalité ou de lésion d'organe. Deux propriétés pharmacologiques méritent d'être notées comme points de vigilance plutôt que comme bénéfices : la molécule abaisse le tonus vasculaire et dilate les artères de résistance, ce qui pose la question de la pression artérielle ; et elle stimule la prolifération, la migration des cellules endothéliales et l'angiogenèse, une activité dont les conséquences à long terme ne sont pas évaluées. Les données humaines manquent totalement.

Le dosage se pratique par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, après extraction lipidique du tissu ou du plasma et recours à un étalon interne deutéré ; les méthodes publiées atteignent l'ordre de la picomole par gramme de tissu cérébral. Aucun test de dépistage courant, urinaire, sanguin ou salivaire, ne cible cette molécule, et elle ne présente pas d'intérêt médico-légal : elle est produite par l'organisme, elle n'est pas commercialisée comme produit de consommation, et sa présence dans un échantillon biologique n'a pas de valeur d'exposition.

1. 1.Milman G. et coll., N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties, PNAS, 2006PMID 16467152
2. 2.PubChem, fiche composé N-arachidonoyl L-serine, CID 10596625
3. 3.Zhang X. et coll., Endocannabinoid-like N-arachidonoyl serine is a novel pro-angiogenic mediator, British Journal of Pharmacology, 2010PMID 20649563
4. 4.Cohen-Yeshurun A. et coll., N-arachidonoyl-L-serine is neuroprotective after traumatic brain injury by reducing apoptosis, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2011PMID 21505478
5. 5.Guo J., Williams D. J., Ikeda S. R., N-arachidonoyl L-serine alters the activation of N-type Ca2+ channels in sympathetic neurons, Journal of Neurophysiology, 2008PMID 18234973
6. 6.Quantitative LC-MS/MS analysis of arachidonoyl amino acids in mouse brain with treatment of FAAH inhibitor, Analytical Biochemistry, 2012PMID 23044255
7. 7.McHugh D. et coll., N-arachidonoyl glycine drives directed cellular migration through GPR18 (N-arachidonoyl serine caractérisée comme agoniste de faible efficacité), BMC Neuroscience, 2010
8. 8.Cohen-Yeshurun A. et coll., N-arachidonoyl-L-serine (AraS) possesses proneurogenic properties in vitro and in vivo after traumatic brain injury, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2013