AZ-11713908

Formula

C₂₇H₃₂N₄O₃S₂

Molar mass

524.70 g·mol⁻¹

CAS

1309682-69-6

PubChem CID

57390958

First described

Décrite publiquement en 2010 par Xiao Hong Yu et ses collègues d'AstraZeneca R&D Montréal, dans la revue Pain, comme agoniste CB1 à pénétration cérébrale restreinte. La même équipe de chimie médicinale la reprend en 2012 comme composé de comparaison dans un article sur les gamma-carbolines, où figurent ses valeurs d'affinité et son exposition cérébrale.

Origin

An entirely synthetic molecule. It exists in no plant and in no living organism, and is not found in cannabis. It comes from an AstraZeneca pharmaceutical programme devoted to benzimidazole sulfonamide cannabinoid receptor agonists, conducted at the Montreal site, and has never existed other than as a research compound.

InChIKey

YIEVWZCZMDYKQH-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

A cannabinoid receptor agonist from a pharmaceutical programme, AZ-11713908 binds to human CB1 with nanomolar affinity and activates it with a maximal effect greater than that of WIN 55,212-2: it is a full agonist, where THC is only a partial agonist. Its affinity for human CB2 is stronger still, but the direction of the effect changes with species, partial agonism in the mouse and inverse agonism in the rat, which forbids any conclusion for humans. The originality of the molecule lies elsewhere: it penetrates the brain poorly, so that the analgesia observed in rodents in inflammatory and neuropathic pain models works through peripheral CB1 receptors. Three converging arguments establish this: the effect disappears in mice lacking CB1 and persists in those lacking CB2, in vivo electrophysiology places the site of action in the periphery, and local application suffices to produce it. The file stops there: nothing is published on TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, no toxicology study exists, and human data are entirely lacking.

No biological pathway: the molecule is produced by no organism. It is obtained by total synthesis, through assembly of a substituted benzimidazole nucleus followed by sulfonylation of the aromatic amine with a thiophene derivative, without any step of plant origin.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule. It exists in no plant and in no living organism, and is not found in cannabis. It comes from an AstraZeneca pharmaceutical programme devoted to benzimidazole sulfonamide cannabinoid receptor agonists, conducted at the Montreal site, and has never existed other than as a research compound.

Status

Unscheduled

Benzimidazole-5-sulfonamide N-méthylée, portant un cyclohexylméthyle sur l'azote 1 et, en position 2, un méthylène relié à une pyridine éthoxylée. Agoniste cannabinoïde dit non classique, sans parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre.

Les seuls paramètres publiés viennent de l'animal. Le rapport des concentrations cerveau sur plasma mesuré chez le rat après administration sous-cutanée est d'environ 0,07, et de l'ordre de 5 pour cent chez la souris : l'exposition centrale reste faible, ce qui fonde la notion de restriction périphérique. La molécule est peu soluble en milieu aqueux à pH neutre et franchit faiblement une monocouche de cellules Caco-2, deux éléments cohérents avec cette faible pénétration. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'existe.

Les microsomes hépatiques humains et de rat dégradent la molécule très vite, la valeur de clairance intrinsèque rapportée dépassant la borne supérieure du test. Les métabolites n'ont pas été identifiés et aucune voie enzymatique précise n'est documentée.

Aucune étude de toxicologie n'est publiée et aucune exposition humaine n'est rapportée. Chez le rat, un test d'Irwin a relevé moins de signes centraux qu'avec le WIN 55,212-2, agoniste qui pénètre le système nerveux central, mais ces signes n'étaient pas absents. Le point important pour la sécurité est l'efficacité intrinsèque : la molécule active le récepteur CB1 humain avec un effet maximal supérieur à celui du WIN 55,212-2, donc en agoniste complet, alors que le THC n'est qu'un agoniste partiel. C'est cette activation pleine du CB1 qui explique la gravité des intoxications aux agonistes cannabinoïdes de synthèse, tachycardie, vomissements incoercibles, convulsions et confusion. Ces accidents ont été décrits avec d'autres composés de cette classe, et non avec l'AZ-11713908, pour laquelle il n'existe aucune donnée clinique.

Aucune méthode analytique dédiée à cette molécule n'est décrite dans la littérature, et elle ne figure ni dans les listes de substances surveillées par l'EUDA ni dans celles de l'ONUDC. Un travail publié en 2020, fondé sur un robot d'exploration des forums d'usagers, la recense parmi les cannabinoïdes de synthèse cités en ligne, sans saisie ni cas d'intoxication documenté. Les laboratoires de toxicologie ne la recherchent donc pas en routine.

1. 1.Yu XH, Cao CQ, Martino G, Puma C, Morinville A, St-Onge S, Lessard É, Perkins MN, Laird JMA. A peripherally restricted cannabinoid receptor agonist produces robust anti-nociceptive effects in rodent models of inflammatory and neuropathic pain. Pain, 2010 ; 151(2) : 337-344PMID 20696525
2. 2.Cheng YX, Pourashraf M, Luo X, et al. (AstraZeneca R&D Montréal). Gamma-carbolines : a novel class of cannabinoid agonists with high aqueous solubility and restricted CNS penetration. Bioorg Med Chem Lett, 2012 ; 22 : 1619 (source des valeurs d'affinité et de l'exposition cérébrale de l'AZ-11713908)PMID 22284817
3. 3.ChEMBL, fiche d'activités du composé CHEMBL1950329 (AZ-11713908) : Ki CB1 et CB2 humains, EC50 et effet maximal en GTPγS, rapport cerveau sur plasma, solubilité, perméabilité Caco-2, stabilité microsomale
4. 4.Targeting Peripherally Restricted Cannabinoid Receptor 1, Cannabinoid Receptor 2, and Endocannabinoid-Degrading Enzymes for the Treatment of Neuropathic Pain. Int J Mol Sci, 2020 ; 21 : 1423 (tableau des agonistes périphériques, entrée AZ11713908)PMID 32093166
5. 5.Schifano F, et al. The e-Psychonauts' Spiced World : assessment of the synthetic cannabinoids' information available online. Curr Neuropharmacol, 2020 (annexe 2 : AZ-11713908 absente des listes EMCDDA et ONUDC, repérée par le seul robot d'exploration des forums)PMID 32116194
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (Légifrance)