AZD-2207

Formula

C₂₅H₂₅Cl₂F₃N₄O₄S

Molar mass

605.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11548933

First described

Molécule issue d'un programme cannabinoïde d'AstraZeneca : le code AZD-2207 apparaît dans les registres chimiques au milieu des années 2000, et une étude clinique de phase I à dose orale unique, avec et sans aliment, dans l'indication obésité, a été ouverte en septembre 2006 puis menée à son terme sans publication de résultats. La première description pharmacologique publique de la structure est bien plus tardive : elle figure sous le numéro 11d dans un article de 2017 signé par une équipe de l'université de Leiden et par des chimistes d'AstraZeneca, consacré aux relations structure, affinité et cinétique de liaison des 1,2-diarylimidazole-4-carboxamides.

Origin

No natural origin: AZD-2207 is found neither in hemp, nor in any plant, nor in the body. It is an entirely synthetic drug candidate, designed for obesity and type 2 diabetes, whose clinical development did not progress beyond phase I and which never received a marketing authorisation. The molecule today exists only as a laboratory reagent offered by chemical suppliers, with no medical and no food use.

InChIKey

NHIXRYPUVCFFAF-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AZD-2207 belongs to the 1,2-diarylimidazole-4-carboxamides, bioisosteres of rimonabant in which the pyrazole nucleus is replaced by an imidazole, the phenyl at position 1 here bearing an ester of 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonic acid. At the recombinant human CB1 receptor, the molecule displaces CP55940 with a Ki of about 0.11 nM and inhibits the signalling triggered by that agonist, with an IC50 of about 1 nM in the [35S]GTPγS assay and a selectivity of about 110-fold over CB2. Its mode of action is thus the opposite of that of THC, which is a partial CB1 agonist: AZD-2207 occupies the receptor without activating it and prevents agonists from doing so. The published assays measured blockade, not inverse agonist activity, which was not tested. What is missing remains considerable: human data are lacking, on efficacy as on tolerability, the profile at TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A has not been reported, and nothing establishes whether the molecule reaches or spares the central nervous system, even though the series was designed with a high polar surface area with the intention of limiting brain penetration. The only published human data concern its absorption: highly lipophilic and poorly soluble, it was the subject of a salt-selection study whose gains observed in vitro and in the dog were not reproduced in humans.

No biosynthetic pathway: the molecule is entirely synthetic and has no plant equivalent. It belongs to the class of 1,2-diarylimidazole-4-carboxamides, a scaffold built by synthetic chemistry, on which a fluorinated sulfonic ester is carried by the phenolic ring.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

No natural origin: AZD-2207 is found neither in hemp, nor in any plant, nor in the body. It is an entirely synthetic drug candidate, designed for obesity and type 2 diabetes, whose clinical development did not progress beyond phase I and which never received a marketing authorisation. The molecule today exists only as a laboratory reagent offered by chemical suppliers, with no medical and no food use.

Status

Unscheduled

1,2-diarylimidazole-4-carboxamide, bioisostère imidazole du rimonabant : 2,4-dichlorophényle en position 2, hydrazide de pipéridine en position 4, méthyle en position 5, et phényle en position 1 estérifié par l'acide 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonique.

Molécule très lipophile, avec un XLogP calculé de 6,7 et une surface polaire d'environ 102 Ų, dont l'absorption est limitée par la solubilité. Un travail biopharmaceutique publié a comparé plusieurs sels de cette base faible : le sel chlorure associé à un inhibiteur de précipitation donnait des résultats favorables in vitro puis chez le chien, résultats qui n'ont pas pu être reproduits chez l'être humain, l'écart étant attribué au degré de sursaturation dans l'estomac plutôt que dans l'intestin. Une gélule d'un sel de la molécule a également servi de modèle dans une étude de transfert gastro-intestinal biopertinent portant sur l'exposition plasmatique précoce. L'essai de phase I d'AstraZeneca visait la tolérance et la pharmacocinétique de prises orales uniques, avec et sans aliment, mais ses résultats n'ont pas été publiés.

Aucune étude de métabolisme propre à AZD-2207 n'a été publiée : ni les enzymes impliquées, ni les métabolites, ni la demi-vie d'élimination ne sont documentés dans la littérature accessible. Les travaux disponibles sur la même série chimique portent sur d'autres composés et leurs résultats ne peuvent pas être attribués à cette molécule.

Aucune donnée de toxicologie propre à AZD-2207 n'est publiée, et le seul essai clinique identifié, une étude de phase I à dose unique ouverte en 2006 dans l'obésité, n'a pas donné lieu à une publication de résultats. Le risque documenté est celui de la classe pharmacologique, pas celui de cette molécule : le rimonabant, seul antagoniste CB1 mis sur le marché, a été suspendu en Europe en 2008 après que le CHMP a conclu à un doublement approximatif du risque de troubles psychiatriques, et les programmes d'antagonistes CB1 à action centrale ont été interrompus dans les années suivantes. Rien ne permet d'affirmer qu'AZD-2207 partage ce risque, rien ne permet non plus de l'écarter : la question n'a pas été tranchée publiquement. En pratique, cette substance n'a jamais été évaluée pour un usage humain au-delà d'un premier essai et ne doit pas être consommée.

AZD-2207 n'appartient à aucun panel de dépistage courant, urinaire ou salivaire, et aucune méthode analytique dédiée, toxicologique ou médico-légale, n'a été publiée. Les concentrations plasmatiques mesurées lors des travaux d'absorption reposaient sur des méthodes bioanalytiques propres au promoteur, non décrites en détail dans les articles disponibles.

1. 1.Xia L, de Vries H, Lenselink EB, et al. Structure-Affinity Relationships and Structure-Kinetic Relationships of 1,2-Diarylimidazol-4-carboxamide Derivatives as Human Cannabinoid 1 Receptor Antagonists. J Med Chem. 2017;60(23):9545-9564 (composé 11d)PMID 29111736
2. 2.ChEMBL, bioactivités du composé CHEMBL4087520 (AZD-2207) : Ki CB1, CI50 GTPγS, rapport de sélectivité CB2 sur CB1
3. 3.Tannergren C, Karlsson E, Sigfridsson K, et al. Biopharmaceutic Profiling of Salts to Improve Absorption of Poorly Soluble Basic Drugs. J Pharm Sci. 2016;105(11) (AZD2207, absorption limitée par la solubilité, chien puis phase I)PMID 27637320
4. 4.Kourentas A, Vertzoni M, Barmpatsalou V, et al. The BioGIT System: a Valuable In Vitro Tool to Assess the Impact of Dose and Formulation on Early Exposure to Low Solubility Drugs After Oral Administration. AAPS J. 2018;20(4):71 (AZD2207 EQ parmi les huit substances modèles)PMID 29797293
5. 5.AstraZeneca, étude clinique D3180C00001 : phase I randomisée, contrôlée par placebo, doses orales uniques d'AZD2207 avec et sans aliment, indication obésité, ouverte en septembre 2006, statut complet
6. 6.Agence européenne des médicaments, recommandation de suspension de l'autorisation de mise sur le marché d'Acomplia (rimonabant), CHMP des 20 au 23 octobre 2008
7. 7.PubChem, CID 11548933 (AZD-2207) : identifiants, synonymes, propriétés calculées (XLogP 6,7 ; surface polaire 102 Ų)