AZD-1940

Formula

C₂₀H₂₉F₂N₃O₂S

Molar mass

413.19 g·mol⁻¹

CAS

881413-29-2

PubChem CID

11675994

First described

Années 2000 (AstraZeneca) ; deux essais cliniques enregistrés en 2008, développement en analgésie arrêté en 2009.

Origin

Laboratory: a synthetic drug candidate (AstraZeneca, then Artelo Biosciences).

InChIKey

ZAGGGZCIFUQHOH-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AZD-1940, renamed ART27.13, is a benzimidazole sulfonamide and a full agonist of the CB1 and CB2 receptors, with a higher affinity for CB2 than for CB1 (human pKi values of 9.1 and 7.9). This maximal efficacy at CB1 sets it apart from THC, which is only a partial agonist, but it differs above all through its low brain penetration: a brain-to-plasma partition coefficient of 0.04 in the rat, and at most 0.7 % of the injected radioactivity found in the monkey brain on PET imaging after carbon-11 labelling. The peripheral restriction aimed at analgesia without central effects; the two published clinical trials failed. No reduction in pain or hyperalgesia was obtained in the capsaicin model in healthy volunteers, and no effect on postoperative pain after wisdom tooth extraction, whereas naproxen was effective in the same trial. Central effects were nevertheless measured, with a rise in the subjective « high » and « sedated » scores, orthostatic dizziness in 80 % of participants, nausea in 26 % and hypotension in 21 %. AstraZeneca discontinued development in 2009. The molecule was subsequently taken up under the codes NEO-1940 and then ART27.13 for cancer anorexia and cachexia, a line supported by a dose-dependent weight gain observed on repeated administration and by in vitro work in which it protects human myotubes from the degeneration induced by tumour-conditioned media, an effect abolished by a CB2 antagonist and not by a CB1 antagonist. A British trial registered in 2026 is also assessing its effect on intraocular pressure. Clinical efficacy remains unestablished in all these indications and the published human data are limited to the two phase I and II trials in pain.

No biosynthesis: an entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. The skeleton is a benzimidazole bearing a tert-butyl group, a 4,4-difluorocyclohexylmethyl ring and an ethanesulfonamide function; the preparation route belongs to industrial medicinal chemistry and is described here only by chemical class.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

Laboratory: a synthetic drug candidate (AstraZeneca, then Artelo Biosciences).

Status

Unscheduled

Benzimidazole éthanesulfonamide substitué par un groupe tert-butyle et un cycle 4,4-difluorocyclohexylméthyle ; cannabinoïde dit non classique, sans squelette terpénophénolique ni noyau benzo[c]chromène.

Voie orale : dose unique dans les deux essais sur la douleur, une prise quotidienne dans les protocoles ultérieurs en oncologie (registre ISRCTN15607817). La distribution est essentiellement périphérique, avec un coefficient de partage cerveau sur plasma de 0,04 chez le rat et une exposition cérébrale faible comparée aux organes périphériques en imagerie TEP chez le singe cynomolgus. Les paramètres pharmacocinétiques humains détaillés, concentration maximale et demi-vie, n'ont pas été publiés.

Aucune voie métabolique humaine publiée. L'essai de phase I NCT00689780 comportait un volet d'interaction médicamenteuse avec le midazolam, substrat sonde du CYP3A4, mais ses résultats n'ont jamais été rendus publics : les enzymes de biotransformation du composé ne sont donc pas documentées dans la littérature accessible.

La tolérance a été jugée acceptable dans les essais publiés, mais les effets indésirables étaient fréquents. Après une prise unique avant chirurgie dentaire : vertiges orthostatiques chez 80 % des participants, nausées chez 26 %, hypotension chez 21 % et céphalées chez 13 %, le plus souvent d'intensité légère à modérée. Dans le modèle capsaïcine, des effets centraux et gastro-intestinaux légers à modérés et dose-dépendants ont été rapportés, avec une hausse des scores subjectifs « high » et « sedated » : la restriction périphérique n'est donc pas totale chez l'humain. Une prise de poids dose-dépendante a été observée en administration répétée. Aucun décès ni effet indésirable grave attribué au composé n'apparaît dans les publications disponibles.

Aucune méthode analytique dédiée n'est publiée pour cette molécule et elle n'apparaît pas dans la littérature de toxicologie médico-légale consultée : rien n'indique qu'elle ait circulé sur le marché des cannabinoïdes de synthèse. Un traceur marqué au carbone 11, le [11C]AZD1940, a été préparé pour l'imagerie TEP, mais il s'agit d'un outil de recherche préclinique et non d'un moyen de dépistage.

1. 1.Kalliomäki et al. 2013, modèle capsaïcine chez le volontaire sain (Clin Exp Pharmacol Physiol)PMID 23324098
2. 2.Kalliomäki et al. 2013, douleur postopératoire après extraction de dent de sagesse (Scand J Pain)PMID 29913883
3. 3.Schou et al. 2013, marquage au carbone 11 et TEP chez le primate (Nucl Med Biol)PMID 23352602
4. 4.Banister et al. 2019, modulation sélective de CB1 dans la douleur neuropathique (MedChemComm)PMID 31191856
5. 5.Noone et al. 2023, ART27.13 et cachexie musculaire humaine in vitro (Pharmaceuticals)PMID 38004445
6. 6.O'Sullivan, Yates et Porter 2021, CB1 périphérique et poids corporel chez l'humain (Molecules)PMID 34684760
7. 7.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, ligand AZD1940 (pKi CB1 et CB2)
8. 8.PubChem CID 11675994 (identité chimique, synonymes)
9. 9.ClinicalTrials.gov NCT00689780, phase I doses multiples croissantes avec volet midazolam
10. 10.ISRCTN15607817, essai CAReS de phase 1/2 (anorexie et perte de poids cancéreuses)
11. 11.ISRCTN10996483, essai DREAM de phase II sur la pression intraoculaire (2026)