BAY 38-7271

Formula

C₂₀H₂₁F₃O₅S

Molar mass

430.11 g·mol⁻¹

CAS

212188-60-8

PubChem CID

9845561

First described

La molécule provient des laboratoires Bayer AG. Sa pharmacologie a été décrite pour la première fois en 2002 par Frank Mauler et ses collègues dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, puis passée en revue en 2003 dans CNS Drug Reviews. Reprise ensuite sous le code KN38-7271 par la société allemande KeyNeurotek, elle a fait l'objet d'un essai clinique de phase II publié en 2012, après quoi son développement s'est arrêté.

Origin

An entirely synthetic molecule: it exists neither in hemp nor in any living organism, and has never been isolated from a plant. It arose from a pharmaceutical programme devoted to neuroprotection after head trauma, and today circulates only as a laboratory reagent sold to research teams.

InChIKey

XJURALZPEJKKOV-CQSZACIVSA-N

Editorial estimate, not clinical.

BAY 38-7271 is a full agonist at the CB1 and CB2 cannabinoid receptors, with no structural kinship to THC: it is a sulfonic ester of a diaryl ether, from a neuroprotection programme at Bayer AG. Its affinity for CB1 is nanomolar (Ki of 0.46 to 1.85 nM) and activation measured by [35S]GTPγS binding is full, whereas THC is only a partial agonist. This difference in intrinsic efficacy is precisely what makes a full agonist far less predictable than the plant cannabinoid, since the receptor response is no longer capped. In the rat, hypothermia and substitution for CP 55,940 in drug discrimination appear at amounts far lower than those of THC, and rimonabant abolishes them. In animal models of subdural haematoma and cerebral ischaemia, the molecule reduced infarct volume, intracranial pressure and oedema, with a therapeutic window of several hours. A phase II trial conducted in 97 comatose patients after severe head trauma reported better one-month survival than under placebo in both treated groups, an advantage no longer found at six months; development was subsequently halted. Outside that hospital setting, human data are entirely lacking: no study describes the subjective effects, tolerance, dependence or toxicity of non-medical exposure.

No biosynthetic pathway leads to this molecule. It is obtained exclusively by chemical synthesis: a diaryl ether phenol, bearing a hydroxymethylated indane, is esterified with a trifluorobutanesulfonic acid. No living organism produces it.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule: it exists neither in hemp nor in any living organism, and has never been isolated from a plant. It arose from a pharmaceutical programme devoted to neuroprotection after head trauma, and today circulates only as a laboratory reagent sold to research teams.

Status

Unscheduled

Cannabinoïde de synthèse dit non classique : ester sulfonique de diaryléther. Un indane portant un groupe hydroxyméthyle est relié par un pont éther à un phényle, lui-même estérifié par un acide 4,4,4-trifluorobutane-1-sulfonique ; la configuration active est le énantiomère R. Aucun rapport structural avec le noyau dibenzopyrane du THC, ni avec les indoles et indazoles des séries JWH, AM ou FUBINACA.

Chez l'humain, la molécule n'a été administrée que par perfusion intraveineuse, sur une heure ou sur vingt-quatre heures lors des essais de phase I, puis par voie intraveineuse dans les premières heures suivant le traumatisme lors de l'essai de phase II. Chez le rat, une activité a été observée après administration intraveineuse, intrapéritonéale et orale, le signal comportemental étant détectable pendant quelques heures après une administration unique. Le composé est lipophile et pénètre le système nerveux central, propriété recherchée pour l'indication neurologique visée. Les études de pharmacocinétique menées chez l'animal et chez le volontaire sain ont été résumées par le promoteur en 2003, mais leurs valeurs chiffrées ne figurent pas dans les résumés accessibles au public.

Le métabolisme et l'élimination ont été étudiés chez l'animal et chez le volontaire sain pendant le développement clinique, mais les métabolites ne sont décrits dans aucune publication accessible : aucune voie métabolique humaine ne peut donc être détaillée ici, et aucun marqueur d'exposition n'est identifié.

Des études de toxicité aiguë et subaiguë ont été conduites pendant le développement, et la molécule a été jugée sûre et bien tolérée en perfusion intraveineuse de une ou de vingt-quatre heures chez le volontaire sain. Dans l'essai de phase II mené chez 97 patients comateux, aucun effet indésirable grave n'a été rattaché au produit, et les épisodes de pression intracrânienne ou de pression de perfusion cérébrale critiques ont été moins fréquents que sous placebo. Ce profil de sécurité ne vaut cependant que pour un usage hospitalier surveillé, chez des patients sédatés et ventilés : il ne dit rien du risque d'une exposition hors cadre médical. Comme tout agoniste complet de CB1, la molécule provoque chez l'animal une hypothermie et des effets de type cannabinoïde à des quantités très faibles, et aucune donnée ne documente sa marge de sécurité, sa toxicité répétée ou son potentiel de dépendance chez une personne éveillée. À la différence des agonistes de synthèse des séries JWH, AM ou FUBINACA, elle n'a pas été rapportée sur le marché récréatif, et il n'existe donc aucune série de cas d'intoxication permettant d'anticiper ce que produirait un tel usage.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est décrite pour cette molécule, qui n'apparaît pas parmi les cannabinoïdes de synthèse recensés sur le marché récréatif européen. Les tests urinaires du cannabis, qui ciblent le métabolite carboxylé du THC, ne la détectent pas, et son identification exigerait une méthode dédiée de chromatographie couplée à la spectrométrie de masse.

1. 1.Mauler F et al., caractérisation de BAY 38-7271 comme agoniste cannabinoïde puissant à propriétés neuroprotectrices, J Pharmacol Exp Ther 2002;302:359-368PMID 12065738
2. 2.De Vry J, Jentzsch KR, effets discriminatifs de BAY 38-7271, Eur J Pharmacol 2002PMID 12464360
3. 3.Mauler F et al., efficacité neuroprotectrice et réduction de l'œdème cérébral par BAY 38-7271, Brain Research 2003PMID 14519516
4. 4.Mauler F et al., revue de BAY 38-7271, pharmacologie, toxicologie et phase I, CNS Drug Reviews 2003;9:343-358PMID 14647528
5. 5.Firsching R et al., survie précoce des patients comateux traités par KN38-7271, essai de phase II randomisé contre placebo, J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 2012PMID 22696266
6. 6.Analogues périphériques de BAY 59-3074, confirmant l'agonisme complet de BAY 38-7271 sur CB1 et CB2 (PMC9457575)
7. 7.PubChem, fiche du composé CID 9845561 (BAY 38-7271)
8. 8.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants