BB-22

Formula

C₂₅H₂₄N₂O₂

Molar mass

384.50 g·mol⁻¹

CAS

1400742-42-8

PubChem CID

71711120

First described

La molécule a été identifiée en 2013 par Nahoko Uchiyama, Ruri Kikura-Hanajiri et leurs collaborateurs de l'Institut national japonais des sciences de la santé, dans des produits illégaux saisis au Japon, au sein d'un travail qui décrivait simultanément deux carboxylates quinoléinyles d'un type alors nouveau : le QUPIC, aujourd'hui plus connu sous le code PB-22, et le QUCHIC, qui est cette molécule. Le sigle BB-22 lui est venu ensuite. Aucune protection de propriété intellectuelle n'ayant été déposée sur ce chimiotype, il est passé très vite sur le marché gris, où il a suivi le PB-22 dans les mêmes réseaux.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from every living organism. It circulated as a powder produced in bulk, then sprayed onto plant material to give smoking mixtures presented as incense or aromatic herbs, first in Japan and then in Europe from 2013. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes an adulteration.

InChIKey

RHYGTJXOHOGQGI-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

BB-22, also known as QUCHIC, was described in 2013 in the same work as PB-22: a team from Japan's National Institute of Health Sciences was examining illegal products that had been seized and found in them two quinolinyl carboxylates of a then-unprecedented type. The chemotype rests on its ester function, between carbon 3 of an indole and a quinolin-8-yl group, where the naphthoylindoles bore a ketone and where the following series would bear a carboxamide. The molecule differs from PB-22 only by a cyclohexylmethyl group in place of the pentyl chain on the indole nitrogen. This ester bond is what defines the class, because it is also its weakness: enzymatic hydrolysis cleaves it rapidly, and the metabolism study conducted on human hepatocytes by Carlier, Diao and Huestis showed that loss of the quinolinyl chain by hydrolysis of the ester is the main biotransformation, the ten metabolites identified being distributed thereafter between hydroxylations of the indole or of the cyclohexylmethyl group and glucuronidations. Those authors recommend looking for BB-22 3-carboxyindole and two isomers hydroxylated on the cyclohexylmethyl group, while warning that the first is not specific: it has already been observed as a minor metabolite of MDMB-CHMICA and of ADB-CHMICA, consumption of which must therefore be ruled out before concluding. No numerical affinity value is reported here, no primary source consulted for this entry giving one, and no controlled study in humans exists: neither dose, nor tolerance, nor dependence is characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It comes from organic synthesis, by esterification of 1-(cyclohexylmethyl)indole-3-carboxylic acid with 8-hydroxyquinoline. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from every living organism. It circulated as a powder produced in bulk, then sprayed onto plant material to give smoking mixtures presented as incense or aromatic herbs, first in Japan and then in Europe from 2013. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes an adulteration.

Status

Narcotic: named in schedule

Indole-3-carboxylate à ester quinoléinyle : noyau indole portant un groupement cyclohexylméthyle sur son azote, relié en position 3 à un groupement quinoléin-8-yle par une fonction ester. Le lien ester, à la place de la cétone des naphtoylindoles de type JWH ou du carboxamide des séries plus tardives, définit le chimiotype ; la molécule est l'analogue cyclohexylméthylé du PB-22, dont elle ne diffère que par ce substituant à la place d'une chaîne pentyle linéaire. Ce lien ester est en même temps son point de rupture métabolique et thermique.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Le fait dominant est l'instabilité du lien ester. Les estérases coupent rapidement la molécule mère, dont la persistance sanguine est donc brève et qui se retrouve souvent absente ou très minoritaire dans les prélèvements alors que ses produits d'hydrolyse sont abondants ; les auteurs de l'étude de métabolisme recommandent d'ailleurs une hydrolyse des échantillons avant analyse pour améliorer la détection des métabolites de phase I. La chaleur de combustion provoque la même rupture avant même l'absorption, si bien que la fraction réellement inhalée sous forme active reste indéterminée.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2018 sur hépatocytes humains cryoconservés par chromatographie liquide et spectrométrie de masse haute résolution, sur colonne biphényle. Dix métabolites ont été identifiés. La biotransformation principale est la perte de la chaîne quinoléinyle par hydrolyse de l'ester ; tous les autres métabolites résultent d'hydroxylations supplémentaires de l'indole ou du cyclohexylméthyle, ou de glucuroconjugaisons. Les auteurs recommandent comme cibles analytiques le BB-22 3-carboxyindole et deux isomères hydroxylés sur le cyclohexylméthyle. Une réserve importante accompagne le premier de ces marqueurs : le BB-22 3-carboxyindole n'est pas spécifique de cette molécule, ayant déjà été détecté comme métabolite mineur du MDMB-CHMICA et de l'ADB-CHMICA, si bien que la consommation de ces deux substances doit être écartée avant de conclure à une prise de BB-22. Un travail antérieur sur microsomes hépatiques n'avait identifié que ce seul métabolite non spécifique, ce qui rendait la documentation d'une consommation impraticable.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est d'abord celui de sa classe pharmacologique : agonistes de synthèse puissants des récepteurs cannabinoïdes, sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Deux facteurs propres au chimiotype quinoléinyle ajoutent de l'incertitude : la coupure de l'ester libère de la 8-hydroxyquinoléine, dont la contribution toxicologique propre a été soulevée sans être tranchée, et la rupture thermique pendant la combustion rend la dose active réellement inhalée imprévisible. Les produits vendus étaient des poudres pulvérisées sur un support végétal, à répartition très inégale d'une prise à l'autre, ce qui expose à des surdoses accidentelles.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié ; en spectrométrie de masse en tandem, la fragmentation la plus caractéristique correspond à la perte du groupement quinoléinyle, c'est-à-dire à la coupure de l'ester. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans les liquides biologiques, la molécule mère est fugace du fait de l'hydrolyse rapide : la recherche porte donc sur les métabolites urinaires, le BB-22 3-carboxyindole et ses isomères hydroxylés sur le cyclohexylméthyle, avec hydrolyse préalable des échantillons. Le marqueur principal étant partagé avec le MDMB-CHMICA et l'ADB-CHMICA, une attribution ne peut se passer des isomères hydroxylés, qui sont eux spécifiques du squelette cyclohexylméthylé.

1. 1.Carlier J, Diao X, Huestis MA. Synthetic cannabinoid BB-22 (QUCHIC): Human hepatocytes metabolism with liquid chromatography-high resolution mass spectrometry detection. J Pharm Biomed Anal. 2018;157:27-35PMID 29754040
2. 2.Uchiyama N, Matsuda S, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y. Two new-type cannabimimetic quinolinyl carboxylates, QUPIC and QUCHIC, identified in illegal products. Forensic Toxicol. 2013;31(2):223-240DOI 10.1007/s11419-013-0182-9
3. 3.The biological effects and thermal degradation of NPB-22, a synthetic cannabinoid. Forensic Toxicol. 2024;42(2):142-151 (coupure thermique des esters quinoléinyles, inactivité des fragments sur CB1 et CB2)PMID 38294576
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « BB-22 ou QUCHIC », famille des dérivés du 3-carboxylate indole)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 71711120, BB-22