BIA 10-2474

Formula

C₁₆H₂₀N₄O₂

Molar mass

300.40 g·mol⁻¹

CAS

1233855-46-3

PubChem CID

46831476

First described

Le composé provient d'une famille de brevets déposée par Bial avec une priorité de décembre 2008, où il apparaît sous la désignation de composé 362. Le programme du laboratoire sur la FAAH avait débuté en 2005 et les études précliniques consacrées à BIA 10-2474 ont commencé en 2009. L'essai de première administration à l'être humain a été autorisé par l'ANSM le 26 juin 2015 et conduit par le prestataire Biotrial à Rennes.

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from the FAAH inhibitor research programme of the Portuguese pharmaceutical laboratory Bial. It is present neither in cannabis nor in any living organism, has never received a marketing authorisation, and its development was definitively abandoned in July 2016.

InChIKey

DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

BIA 10-2474 is an inhibitor of FAAH (fatty acid amide hydrolase), the enzyme that hydrolyses anandamide. By blocking this enzyme, the molecule indirectly raises anandamide concentrations and the activation of CB1 receptors by that endogenous ligand; no direct binding to the CB1 or CB2 receptors is documented. The proteomic profiling work published in Science in 2017 showed that its selectivity is poor: besides FAAH and ABHD6, it inhibits several lipid serine hydrolases (ABHD11, PNPLA6, PLA2G15, PLA2G6, AIG1 protein) that are untouched by a selective reference inhibitor, PF-04457845, and it disrupts the lipid networks of human cortical neurons. The phase I trial conducted in Rennes in January 2016 caused an acute neurological syndrome in four volunteers of the cohort receiving the highest repeated dose, with bilateral and symmetrical brain lesions of the pons and hippocampi, and the death of one participant. The exact mechanism of this neurotoxicity has never been established: the hypotheses put forward concern the inhibition of other serine hydrolases, cerebral accumulation of the product and the reactivity of the imidazole-pyridine leaving group. The usable human data are limited to this series of clinical observations, and the molecule never had an established therapeutic indication.

No known biological pathway: the molecule is not formed in any living organism. It is obtained by medicinal chemistry, within the class of imidazole carboxamides, with no relation whatsoever to the biosynthetic pathway of plant cannabinoids.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from the FAAH inhibitor research programme of the Portuguese pharmaceutical laboratory Bial. It is present neither in cannabis nor in any living organism, has never received a marketing authorisation, and its development was definitively abandoned in July 2016.

Status

Unscheduled

Carboxamide d'imidazole N-substitué, portant un groupement pyridine N-oxyde sur le cycle imidazole et une amine cyclohexyl(méthyl) sur la fonction carbamoyle. La molécule n'appartient pas à la famille des cannabinoïdes : elle ne possède ni squelette terpénophénolique ni chaîne alkyle latérale, et se range parmi les outils pharmacologiques du système endocannabinoïde.

Administration par voie orale. Chez l'animal, la demi-vie terminale rapportée est d'environ 45 heures après administration orale chez le rat et nettement plus longue chez le chien, avec une élimination essentiellement urinaire. Chez l'être humain, la pharmacocinétique devient non linéaire aux paliers de dose les plus élevés, ce qui traduit une saturation des voies d'élimination et une accumulation du produit lors des administrations répétées. Une accumulation cérébrale progressive a été retenue comme hypothèse par l'ANSM parmi les facteurs ayant contribué à l'accident.

Le composé est largement métabolisé : chez l'animal, l'excrétion se fait pour environ deux tiers par voie urinaire et pour un cinquième par voie fécale, et le produit est presque entièrement métabolisé en trois jours. Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'une caractérisation publique détaillée. Le rapport final de l'ANSM a évoqué, sans le démontrer, la possibilité qu'une partie de la toxicité provienne du groupe partant imidazole-pyridine, susceptible de générer une espèce réactive capable de se lier à de nombreuses protéines cérébrales.

Le profil toxicologique de cette molécule est le point central de son histoire. Les études réglementaires chez le rongeur et le primate non humain n'avaient pas laissé prévoir l'atteinte observée chez l'être humain, conclusion reprise par la revue de toxicologie non clinique publiée en 2021. Lors de l'essai de phase I de janvier 2016, quatre volontaires de la cohorte à administration répétée la plus élevée ont présenté, à partir du cinquième jour, un syndrome neurologique aigu et rapidement progressif associant céphalées, syndrome cérébelleux, troubles de la mémoire et altération de la conscience ; l'imagerie a montré des lésions cérébrales bilatérales et symétriques du pont et des hippocampes, avec microhémorragies. Un participant est décédé et plusieurs autres ont conservé des séquelles cognitives ou cérébelleuses. Le rapport de l'ANSM a retenu une toxicité propre à la molécule, favorisée par sa faible spécificité pour la FAAH, par l'emploi de doses très supérieures à celles suffisant à inhiber complètement l'enzyme, et par son accumulation probable dans le cerveau. Le mécanisme exact demeure inconnu, et l'agence américaine du médicament a conclu que cette toxicité ne s'étendait pas à l'ensemble des inhibiteurs de la FAAH.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle ne figure dans aucun panel toxicologique usuel, urinaire ou sanguin, et ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale courante, faute de circulation en dehors du cadre expérimental. Les concentrations plasmatiques de l'essai clinique ont été mesurées par des méthodes bioanalytiques dédiées, dont le détail n'a pas été publié.

1. 1.Kerbrat A. et al., Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase, N Engl J Med 2016;375(18):1717-1725PMID 27806235
2. 2.van Esbroeck A.C.M. et al., Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474, Science 2017;356(6342):1084-1087PMID 28596366
3. 3.Bonifácio M.J. et al., Preclinical pharmacological evaluation of the fatty acid amide hydrolase inhibitor BIA 10-2474, Br J Pharmacol 2020PMID 31901141
4. 4.Hayes A.W., Weber K., Moser P., Soares-da-Silva P., Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474, Crit Rev Toxicol 2021PMID 33528291
5. 5.Peck R.W., Holstein S.A., van der Graaf P.H., BIA 10-2474: Some Lessons are Clear but Important Questions Remain Unanswered, Clin Pharmacol Ther 2022;111(2):343-345PMID 35007339
6. 6.EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1)
7. 7.PubChem, BIA 10-2474, CID 46831476