CP 55,940

Formula

C₂₄H₄₀O₃

Molar mass

376.60 g·mol⁻¹

CAS

83002-04-4

PubChem CID

104895

First described

Décrit publiquement en 1984 par Lawrence S. Melvin, M. Ross Johnson, Charles A. Harbert, George M. Milne et Albert Weissman, chimistes de Pfizer Central Research à Groton, dans le Connecticut, au terme d'un programme visant un analgésique dérivé des cannabinoïdes mais dépourvu du noyau pyrane du THC. La molécule avait été présentée l'année précédente au 186e congrès de l'American Chemical Society. Elle n'a jamais été développée comme médicament et sa notoriété vient d'un usage second : marqué au tritium, le CP 55,940 a servi à William Devane, Francis Dysarz, Mark Ross Johnson, Lawrence Melvin et Allyn Howlett pour démontrer en 1988 l'existence d'un récepteur cannabinoïde dans le cerveau de rat, puis à Miles Herkenham et ses coauteurs pour en cartographier la distribution anatomique en 1990. Ces deux travaux ont directement ouvert la voie au clonage du récepteur CB1.

Origin

An entirely synthetic molecule, designed in Pfizer's laboratories. It occurs neither in hemp nor in any other known plant, and no living organism produces it. Its documented circulation is limited to research laboratories and to suppliers of analytical reference standards: according to the UNODC, CP 55,940 was among the few synthetic cannabinoids available in small quantities for pharmacological research before the appearance, in the mid-2000s, of the smoking mixtures sold under the name Spice. Unlike CP 47,497 and its C8 homologue, it did not become a consumer product.

InChIKey

YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N

Editorial estimate, not clinical.

CP 55,940 is a so-called non-classical cannabinoid: the pyran ring of THC is opened, which leaves a phenol linked by a single bond to a hydroxylated cyclohexane, with a branched chain of the 1,1-dimethylheptyl type and a 3-hydroxypropyl arm. This architecture makes it a full, non-selective agonist of CB1 and CB2, with nanomolar affinities at both human receptors and an efficacy greater than that of Δ9-THC in G protein activation assays. Its singularity, however, owes less to its pharmacology than to its historical role: tritium-labelled, it enabled Devane and co-authors to demonstrate the cannabinoid receptor in the rat brain in 1988, and then Herkenham and his team to map it anatomically in 1990. It has remained ever since the reference agonist against which new molecules are compared in binding and signalling assays. In rodents it produces the classical cannabinoid tetrad, combining hypothermia, catalepsy, analgesia and reduced locomotor activity, at doses ten to a hundred times lower than those of Δ9-THC, and discontinuation of repeated treatment brings on a marked withdrawal syndrome. At the GPR55 receptor, the published results contradict one another, between an activation described in 2007 and a blocking effect described in 2009. Human data are entirely lacking: the molecule has never been evaluated clinically, no human pharmacokinetics have been published, and everything known of its toxicity comes from cell and animal work.

No known biosynthetic pathway: CP 55,940 results from no plant or animal metabolism. It is a so-called non-classical cannabinoid, obtained by total synthesis within a series of bicyclic compounds explored by Pfizer. Compared with THC, the pyran ring is opened, the pentyl chain is replaced by a branched chain of the 1,1-dimethylheptyl type, and a 3-hydroxypropyl arm is grafted onto the cyclohexane ring, which additionally bears a further alcohol function.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, designed in Pfizer's laboratories. It occurs neither in hemp nor in any other known plant, and no living organism produces it. Its documented circulation is limited to research laboratories and to suppliers of analytical reference standards: according to the UNODC, CP 55,940 was among the few synthetic cannabinoids available in small quantities for pharmacological research before the appearance, in the mid-2000s, of the smoking mixtures sold under the name Spice. Unlike CP 47,497 and its C8 homologue, it did not become a consumer product.

Status

Narcotic: named in schedule

Cannabinoïde non classique de la famille des cyclohexylphénols, également décrits comme 3-arylcyclohexanols : un phénol porteur d'une chaîne ramifiée de type 1,1-diméthylheptyle, relié à un cyclohexane hydroxylé qui porte lui-même un bras 3-hydroxypropyle. La molécule compte trois centres asymétriques, de configuration (1R,2R,5R). Par rapport aux cannabinoïdes classiques de type THC, le cycle pyrane est absent, ce qui rapproche la topologie de celle du cannabidiol, deux cycles reliés par une simple liaison. Le CP 47,497 appartient à la même série, sans le bras hydroxypropyle.

Les données de pharmacocinétique restent rudimentaires et strictement précliniques. La molécule est très lipophile et les protocoles animaux passent par voie intrapéritonéale ou intraveineuse. Leishman et ses coauteurs, en 2018, ont dosé le composé dans huit régions cérébrales de souris deux heures après une injection unique et ont observé une distribution cérébrale large, la région la plus exposée variant avec l'âge des animaux : le cortex chez l'adolescent jeune, l'hippocampe chez l'adolescent plus âgé, le cervelet chez l'adulte. Aucune demi-vie, aucune biodisponibilité et aucun paramètre plasmatique humain ne sont publiés, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'être humain dans un cadre documenté.

Le devenir métabolique du CP 55,940 est très peu étudié, faute de développement pharmaceutique. Aucun schéma métabolique humain n'est publié et aucun métabolite n'a été décrit comme marqueur d'exposition, contrairement aux cannabinoïdes de synthèse retrouvés sur le marché illicite, dont les voies de phase I et de phase II ont été cartographiées en détail. Les trois fonctions hydroxyle de la molécule, un phénol et deux alcools, offrent des sites de conjugaison directe qui rendent une glucuronidation plausible, mais cette voie n'a pas été démontrée expérimentalement pour ce composé et reste une hypothèse structurale.

Aucune donnée humaine n'existe : le CP 55,940 n'a jamais été administré à des volontaires et aucun cas d'intoxication documenté ne lui est spécifiquement attribué. Le risque se déduit de sa pharmacologie. En tant qu'agoniste entier de CB1, il appartient à la classe qui rend les cannabinoïdes de synthèse plus dangereux que le cannabis : là où le Δ9-THC n'active que partiellement le récepteur, ces molécules le saturent, ce que Fantegrossi et ses coauteurs proposent comme explication mécanistique de la toxicité supérieure observée avec les produits de type K2. Chez le rongeur, la tétrade cannabinoïde apparaît à des doses très faibles et une administration répétée produit une tolérance puis un sevrage. Sur cellules, Tomiyama et Funada, en 2021, ont montré une cytotoxicité dépendante de la concentration sur une lignée musculaire humaine, avec activation de la caspase 3 et dysfonction mitochondriale, un effet médié par le récepteur CB1 et par l'entrée de calcium via les canaux de type L ; les auteurs y voient une piste pour les rhabdomyolyses signalées chez les consommateurs de cannabinoïdes de synthèse. Leishman et ses coauteurs ont par ailleurs décrit un remaniement large du lipidome cérébral chez la souris, plus prononcé chez les animaux adolescents que chez les adultes. Aucune marge de sécurité n'est établie pour l'être humain.

Le CP 55,940 ne figure dans aucun dépistage de routine. Les immunoessais urinaires du cannabis ciblent le métabolite carboxylé du Δ9-THC et ne reconnaissent pas les cyclohexylphénols, si bien qu'une exposition passerait inaperçue sur un test standard. Aucun métabolite urinaire validé ne sert de marqueur d'exposition, ce qui prive la toxicologie clinique de son repère habituel. L'identification repose donc sur les techniques séparatives couplées à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou en phase liquide, appliquées le plus souvent au produit saisi plutôt qu'à un échantillon biologique ; les méthodes recommandées par l'ONUDC pour l'analyse des agonistes des récepteurs cannabinoïdes dans les matériaux saisis couvrent cette classe de composés, et des étalons certifiés sont commercialisés pour les laboratoires. Les réactifs colorimétriques de terrain ne permettent pas de conclure. Aucune publication de médecine légale ne rapporte de cas humain attribué à cette seule molécule.

1. 1.Melvin LS, Johnson MR, Harbert CA, Milne GM, Weissman A, A cannabinoid derived prototypical analgesic, J Med Chem 1984DOI 10.1021/jm00367a013
2. 2.Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC, Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain, Mol Pharmacol 1988PMID 2848184
3. 3.Herkenham M et coll., Cannabinoid receptor localization in brain, Proc Natl Acad Sci USA 1990DOI 10.1073/pnas.87.5.1932
4. 4.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche du ligand CP55940 (ligand 730), affinités et efficacité sur CB1, CB2 et GPR55
5. 5.Kapur A et coll., Atypical responsiveness of the orphan receptor GPR55 to cannabinoid ligands, J Biol Chem 2009PMID 19723626
6. 6.Lauckner JE et coll., GPR55 is a cannabinoid receptor that increases intracellular calcium and inhibits M current, Proc Natl Acad Sci USA 2008PMID 18263732
7. 7.Fantegrossi WE, Moran JH, Radominska-Pandya A, Prather PL, Distinct pharmacology and metabolism of K2 synthetic cannabinoids compared to Delta-9-THC, Life Sci 2014PMID 24084047
8. 8.Tomiyama KI, Funada M, Synthetic cannabinoid CP-55,940 induces apoptosis in a human skeletal muscle model via regulation of CB1 receptors and L-type calcium channels, Arch Toxicol 2021PMID 33174160
9. 9.Leishman E et coll., Broad and region-specific impacts of the synthetic cannabinoid CP 55,940 in adolescent and adult female mouse brains, Front Mol Neurosci 2018DOI 10.3389/fnmol.2018.00436
10. 10.Tettey JNA et coll., ONUDC, méthodes recommandées pour l'identification et l'analyse des agonistes des récepteurs cannabinoïdes dans les matériaux saisis, Forensic Sci Int Synergy 2021PMID 33665591
11. 11.PubChem, composé CID 104895 (CP 55,940)
12. 12.Légifrance, arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (ajout de la rubrique Cyclohexylphénols)
13. 13.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV consolidée
14. 14.DEA Diversion Control Division, Controlled Substance Code Number (Orange Book), entrée CP-55,940 inscrite au tableau I
15. 15.Loi canadienne réglementant certaines drogues et autres substances, annexe II, entrée CP 55,940