GW842166X

Formula

C₁₈H₁₇Cl₂F₃N₄O₂

Molar mass

473.30 g·mol⁻¹

CAS

666260-75-9

PubChem CID

10253143

First described

Décrit en 2007 par Giblin et ses collaborateurs, chez GlaxoSmithKline, dans le Journal of Medicinal Chemistry. Le programme est parti d'un ester de pyrimidine repéré par criblage ciblé comme agoniste partiel micromolaire du récepteur CB2, puis optimisé jusqu'à cette molécule, retenue comme candidat clinique pour la douleur inflammatoire. Des essais de phase I et de phase II ont été conduits par la firme entre 2006 et 2008, avant l'arrêt du composé.

Origin

An entirely synthetic molecule. It is present neither in Cannabis sativa nor in any known living organism, and shares no structural kinship with the plant cannabinoids. It is a pharmacological tool of the endocannabinoid system, born of an industrial medicinal-chemistry programme targeting the CB2 receptor alone.

InChIKey

TWQYWUXBZHPIIV-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

GW842166X is a selective synthetic agonist at the CB2 cannabinoid receptor, arising from a series of pyrimidine-5-carboxamides optimised by GlaxoSmithKline. It activates human CB2 with a median effective concentration of the order of 60 nanomolar and an efficacy close to that of the reference agonists, whereas no activity is measured at CB1 up to beyond 30 micromolar: this several-hundred-fold selectivity explains the absence of cannabis-type psychotropic effect. In animal models of inflammatory pain, notably the complete Freund's adjuvant model in the rat, the molecule is orally active at low dose; later university work also attributes to it anti-inflammatory effects on the chondrocyte and a neuroprotective effect in murine models of Parkinson's disease. The move to humans was disappointing. In a controlled trial after wisdom-tooth extraction, the molecule did not distinguish itself from placebo, while the ibuprofen comparator was superior to it on every endpoint; a phase II trial in knee osteoarthritis, against placebo and against naproxen, was carried out and the programme was then discontinued. No therapeutic benefit is established in humans, and human data on long-term tolerability are lacking.

No biosynthetic pathway: the molecule has no natural equivalent and comes exclusively from organic synthesis, by assembling a trifluoromethylated pyrimidine ring, a dichlorinated aniline and an amine derived from tetrahydropyran.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule. It is present neither in Cannabis sativa nor in any known living organism, and shares no structural kinship with the plant cannabinoids. It is a pharmacological tool of the endocannabinoid system, born of an industrial medicinal-chemistry programme targeting the CB2 receptor alone.

Status

Unscheduled

Pyrimidine-5-carboxamide non cannabinoïde : un noyau pyrimidine porteur d'un groupe trifluorométhyle, relié d'un côté à une aniline dichlorée et de l'autre à un amide de méthyl-tétrahydropyrane. La structure ne comporte ni cycle résorcinol ni chaîne terpénique, contrairement aux cannabinoïdes du chanvre.

Les données publiées concernent surtout l'animal. Chez le rat, la biodisponibilité orale rapportée est d'environ 58 % et la demi-vie d'élimination d'environ 3 heures. La molécule est nettement lipophile, avec un logP voisin de 4,3, et peu soluble en milieu aqueux, ce qui a orienté sa mise en forme orale. Chez l'humain, elle a été administrée par voie orale en prise unique à deux niveaux de dose lors de l'essai en douleur dentaire, et une étude d'imagerie a été conduite pour caractériser sa distribution cérébrale ; les résultats détaillés de cette étude n'ont pas été publiés.

Le profil métabolique humain détaillé n'a pas été publié. Les données précliniques indiquent une absence d'inhibition significative des principales isoformes du cytochrome P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) jusqu'aux fortes concentrations testées, ce qui laissait présager un faible risque d'interaction médicamenteuse. Les voies de biotransformation elles-mêmes ne sont pas documentées dans la littérature accessible.

Dans les essais cliniques de phase II conduits en douleur dentaire et en arthrose du genou, les traitements ont été décrits comme bien tolérés, sans effet de type cannabinique sur le système nerveux central, ce qui concorde avec l'absence d'activité sur CB1. L'arrêt du programme tient au manque d'efficacité et non à un signal de sécurité identifié. Aucune donnée de tolérance à long terme n'existe chez l'humain, et la molécule n'a jamais été évaluée en dehors d'essais encadrés : son profil de risque en usage non médical reste inconnu.

Aucune méthode médico-légale dédiée n'est documentée. La molécule ne circule pas comme produit de consommation et n'est pas recherchée dans les panels toxicologiques de routine. Elle n'est pas détectée par les tests immunologiques cannabiniques, qui ciblent les métabolites du THC, et ne pourrait être identifiée que par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec un standard de référence.

1. 1.Giblin GM et al., Discovery of 2-[(2,4-dichlorophenyl)amino]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)-5-pyrimidinecarboxamide, a selective CB2 receptor agonist for the treatment of inflammatory pain, J Med Chem 2007;50(11):2597-2600PMID 17477516
2. 2.Ostenfeld T et al., A randomized, controlled study to investigate the analgesic efficacy of single doses of the cannabinoid receptor-2 agonist GW842166, ibuprofen or placebo in patients with acute pain following third molar tooth extraction, Clin J Pain 2011;27(8):668-676PMID 21540741
3. 3.ChEMBL, données d'activité mesurée de GW842166X sur CB1 et CB2 (CHEMBL225411)
4. 4.ClinicalTrials.gov, NCT00447486, A Study of GW842166 in Adults With Osteoarthritis Pain (phase II, GlaxoSmithKline)
5. 5.Grossman S, Tan H, Gadiwalla Y, Cannabis and orofacial pain: a systematic review, Br J Oral Maxillofac Surg 2022PMID 35305839
6. 6.Yu H et al., The Neuroprotective Effects of the CB2 Agonist GW842166x in the 6-OHDA Mouse Model of Parkinson's Disease, Cells 2021;10(12):3548PMID 34944056
7. 7.Huang WR et al., GW842166X Alleviates Osteoarthritis by Repressing LPS-mediated Chondrocyte Catabolism in Mice, Curr Med Sci 2022PMID 36178576
8. 8.Rakotoarivelo V et al., The Impact of the CB2 Cannabinoid Receptor in Inflammatory Diseases: An Update, Molecules 2024;29(14):3381PMID 39064959