CBNRACannabinerolic acid

Formula

C₂₂H₃₂O₄

Molar mass

360.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

9998639

First described

Isolé en 1995 par Futoshi Taura, Satoshi Morimoto et Yukihiro Shoyama, à la faculté des sciences pharmaceutiques de l'université de Kyushu, à partir des feuilles de Cannabis sativa. La note publiée dans Phytochemistry tient en deux pages et établit la structure sur des arguments spectroscopiques et chimiques. Le nom renvoie au nérol, l'alcool monoterpénique de configuration Z, par opposition au géraniol de configuration E dont dérive la chaîne latérale du CBGA. Cette molécule est le membre le plus récemment décrit de la série cannabigérol, et elle ne doit pas être confondue avec le CBNA, l'acide cannabinolique, qui appartient à une tout autre famille structurale.

Origin

A very minor acidic constituent of Cannabis sativa L., reported in the leaves of the fresh plant. The description rests on a single isolation, in 1995, and content studies are lacking: the molecule does not feature in the assay panels used by control laboratories, and its presence in finished products has never been quantified. Like all cannabinoid acids, it is heat-sensitive, so that dried, heated or smoked material retains at best only traces of it. No industrial production, whether plant-based or by microbial fermentation, is documented for this compound.

InChIKey

SEEZIOZEUUMJME-VBKFSLOCSA-N

Editorial estimate, not clinical.

CBNRA, or cannabinerolic acid, is the Z-configured geometric isomer of CBGA: its monoterpene chain derives from nerol and not from geraniol. Its known biology is confined to the plant. Two enzymology studies have shown that the synthases of Cannabis sativa accept it as a secondary substrate: CBDA synthase converts it into cannabidiolic acid with a catalytic constant of 0.03 s⁻¹, about six times lower than the 0.19 s⁻¹ measured with CBGA, and CBCA synthase converts it into cannabichromenic acid with a comparable Km but a lower maximal velocity. Both teams draw the same conclusion: CBDA and CBCA are formed chiefly from CBGA, CBNRA constituting only a subsidiary route. Beyond this plant metabolic role, the molecule has no pharmacological dossier. Its affinity for CB1 and CB2 has never been measured, no assay addresses TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, and there are no published pharmacokinetics, metabolism or toxicology. Human data are entirely lacking, so that no effect can be attributed to it. Finally, the similarity of name with CBNA, cannabinolic acid, sustains a confusion that must be set aside: these are two unrelated molecules.

CBNRA is the Z-configured isomer of CBGA: its monoterpene chain derives from nerol instead of geraniol. Its exact origin in the plant is unsettled, two hypotheses remaining open, the prenylation of olivetolic acid by a Z-configured prenyl unit, or the isomerisation of CBGA itself. What is established concerns the rest of the pathway: the synthases of Cannabis sativa accept CBNRA as a secondary substrate. CBDA synthase converts it into cannabidiolic acid with a catalytic constant of 0.03 s⁻¹, against 0.19 s⁻¹ for CBGA, and CBCA synthase converts it into cannabichromenic acid with a Km of the same order of magnitude as that of CBGA but a lower maximal velocity. The authors of both studies conclude that CBDA and CBCA are formed principally from CBGA, and not from CBNRA.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Minor phytocannabinoid

Origin

A very minor acidic constituent of Cannabis sativa L., reported in the leaves of the fresh plant. The description rests on a single isolation, in 1995, and content studies are lacking: the molecule does not feature in the assay panels used by control laboratories, and its presence in finished products has never been quantified. Like all cannabinoid acids, it is heat-sensitive, so that dried, heated or smoked material retains at best only traces of it. No industrial production, whether plant-based or by microbial fermentation, is documented for this compound.

Status

Unscheduled

Acide cannabinoïde de type cannabigérol, à chaîne latérale pentyle et à squelette ouvert : un noyau résorcinol portant une fonction acide carboxylique, une chaîne alkyle à cinq carbones et une chaîne monoterpénique non cyclisée. La seule différence avec le CBGA tient à la géométrie de la double liaison 2,3 de cette chaîne, de configuration Z ici et E dans le CBGA, d'où des formule brute et masse molaire identiques. À ne pas confondre avec le CBNA, l'acide cannabinolique, qui possède un noyau benzo[c]chromène aromatique.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée pour le CBNRA, ni chez l'animal ni chez la personne : absorption, distribution, passage de la barrière hématoencéphalique, demi-vie et biodisponibilité restent inconnues. Les acides cannabinoïdes voisins étudiés chez la souris présentent un passage cérébral faible, mais aucune extrapolation chiffrée ne peut être tirée de ces travaux pour cette molécule.

Le métabolisme du CBNRA n'a pas été étudié et aucun métabolite n'en a été identifié. Par analogie avec les autres acides cannabinoïdes, une conjugaison de la fonction acide carboxylique et une oxydation hépatique par les cytochromes P450 sont plausibles, sans confirmation expérimentale. La transformation la plus attendue reste non enzymatique : la décarboxylation thermique, qui conduirait au cannabinérol, isomère Z du cannabigérol, comme le CBGA conduit au CBG. Cette conversion n'a toutefois pas été décrite expérimentalement pour ce composé.

Aucune étude de toxicologie réglementaire, aucune donnée de génotoxicité et aucun essai clinique ne portent sur le CBNRA. Les interactions médicamenteuses, les effets sur la grossesse et la tolérance en administration répétée sont inconnus. L'absence de signal ne vaut pas absence de risque, puisque rien n'a été recherché. La molécule n'est pas commercialisée comme ingrédient et n'a fait l'objet d'aucun signalement d'intoxication auprès des réseaux de toxicovigilance.

L'analyse impose une méthode qui préserve la fonction acide, soit la chromatographie liquide couplée à un détecteur à barrette de diodes ou à la spectrométrie de masse : en chromatographie gazeuse sans dérivation, l'injecteur chaud décarboxyle partiellement les acides cannabinoïdes. La difficulté propre au CBNRA tient à son isomérie avec le CBGA, formule brute, masse exacte et fragmentation étant identiques : la spectrométrie de masse seule ne permet pas de les distinguer, et l'identification repose sur une séparation chromatographique effective et sur un étalon de référence. Le CBNRA ne figure ni dans les panneaux de dosage de routine des laboratoires de contrôle, ni dans les dépistages toxicologiques, qui ciblent les métabolites du THC.

1. 1.Taura F, Morimoto S, Shoyama Y. Cannabinerolic acid, a cannabinoid from Cannabis sativa. Phytochemistry. 1995;39(2):457-458DOI 10.1016/0031-9422(94)00887-Y
2. 2.Taura F, Morimoto S, Shoyama Y. Purification and characterization of cannabidiolic-acid synthase from Cannabis sativa L. J Biol Chem. 1996;271(29):17411-17416PMID 8663284
3. 3.Morimoto S, Komatsu K, Taura F, Shoyama Y. Purification and characterization of cannabichromenic acid synthase from Cannabis sativa. Phytochemistry. 1998;49(6):1525-1529PMID 9862135
4. 4.PubChem, Cannabinerolic acid, CID 9998639
5. 5.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV
6. 6.Légifrance, arrêté du 30 décembre 2021 portant application de l'article R. 5132-86 du code de la santé publique