CP-47,497CP 47,497

Formula

C₂₁H₃₄O₂

Molar mass

318.50 g·mol⁻¹

CAS

70434-82-1

PubChem CID

125835

First described

La molécule vient du programme de cyclohexylphénols que Pfizer a développé dans les années 1970, dans une recherche d'analgésiques non opioïdes : le document thématique de l'observatoire européen des drogues rappelle que cette série CP comprend le CP 47,497 et ses homologues n-alkyle, aux côtés du CP 55,940. Elle est restée une molécule de laboratoire jusqu'en décembre 2008. Le 16 décembre de cette année-là, une équipe allemande conduite par Volker Auwärter, à l'institut de médecine légale de Fribourg, a combiné spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire sur un extrait du produit vendu sous le nom de Spice Diamond, et a identifié l'homologue C8 du CP 47,497 comme principal composant actif des variantes analysées. Le CP 47,497 lui-même a été retrouvé dans les mêmes produits, avec les diastéréoisomères trans inactifs des deux composés et de l'oléamide. La veille, une société pharmaceutique mandatée par la ville de Francfort avait identifié le JWH-018 dans d'autres échantillons : les deux découvertes, à un jour d'intervalle, ont mis fin à plusieurs mois d'ignorance sur ce que contenaient réellement ces mélanges.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. Together with its C8 homologue, it constituted the active payload of the first-generation smoking mixtures sold as incense from 2006 onwards. The 2009 European survey is explicit for France: four different products ordered directly over the internet, Gold, Diamond, Arctic Synergy and Tropical Energy, all contained CP 47,497. Compounds from the series were also reported in the United Kingdom, Slovakia and Finland. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes adulteration.

InChIKey

ZWWRREXSUJTKNN-AEFFLSMTSA-N

Editorial estimate, not clinical.

CP 47,497 is one of the two molecules through which the Spice phenomenon was elucidated, in December 2008. For more than two years, herbal mixtures sold as incense had produced distinct effects without any analysis finding a plant active principle; it took a team at the Freiburg institute of forensic medicine, combining mass spectrometry and nuclear magnetic resonance on an extract of Spice Diamond, to understand that a synthetic powder had been sprayed onto the plant material. The C8 homologue of CP 47,497 proved to be the main active component of the variants analysed, and CP 47,497 itself was found in the same products. The molecule bears little resemblance to tetrahydrocannabinol, however: it has lost the pyran ring and the third ring of the benzo[c]chromene skeleton, leaving only a phenol bearing a hydroxylated cyclohexyl and a dimethylheptyl chain. This is what the literature calls a non-classical cannabinoid, arising from the cyclohexylphenol programme run by Pfizer in the 1970s. The activity is stereospecific: only the cis diastereoisomer acts, the trans is described as inactive, and seized products contained both, which makes the genuinely active content of a sample impossible to infer from its total assay. In France, the four Spice-type products ordered over the internet during the 2009 European survey all contained CP 47,497. No controlled study in human beings exists: neither dose, nor tolerance, nor dependence has been characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It comes from organic synthesis, by assembling a resorcinol bearing a dimethylheptyl chain with a cyclohexanone, the secondary alcohol function then being obtained by reduction. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. Together with its C8 homologue, it constituted the active payload of the first-generation smoking mixtures sold as incense from 2006 onwards. The 2009 European survey is explicit for France: four different products ordered directly over the internet, Gold, Diamond, Arctic Synergy and Tropical Energy, all contained CP 47,497. Compounds from the series were also reported in the United Kingdom, Slovakia and Finland. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes adulteration.

Status

Narcotic: named in schedule

Cyclohexylphénol, ce que la littérature appelle un cannabinoïde non classique : la molécule conserve le phénol et la chaîne latérale ramifiée du tétrahydrocannabinol, mais perd le cycle pyranique et le troisième cycle du squelette benzo[c]chromène. Il ne reste qu'un phénol portant en position 2 un cyclohexyle hydroxylé en position 3, et en position 5 une chaîne 1,1-diméthylheptyle. Le produit naturellement actif est le diastéréoisomère cis, de configuration 1R,3S ; le diastéréoisomère trans est décrit comme inactif. La série des homologues n-alkyle donne les variantes C6, C8 et C9, qui ne diffèrent que par la longueur de cette chaîne.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus chez l'être humain. La seule donnée temporelle disponible provient d'une auto-expérimentation rapportée en 2009, où la durée d'action de l'homologue C8 est estimée à cinq ou six heures, soit nettement plus longue que celle du JWH-018, évaluée dans le même travail à une ou deux heures. Chez la souris, une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem a permis de doser la molécule dans le cerveau et de relier ces concentrations à des effets comportementaux mesurés, ce qui confirme le passage de la barrière hématoencéphalique. Les auteurs de cette méthode signalent une dégradation du composé selon les conditions de conservation, point à considérer avant toute interprétation d'un dosage.

Le métabolisme humain du CP 47,497 n'a pas fait l'objet d'une étude dédiée sur hépatocytes parmi les sources consultées ici. La molécule porte déjà deux fonctions hydroxyle, l'une phénolique et l'autre sur le cyclohexane, ce qui oriente vers une conjugaison directe, glucuronidation ou sulfatation, en plus des oxydations attendues sur la chaîne diméthylheptyle. La présence de deux centres stéréogènes complique l'analyse, puisque les diastéréoisomères cis et trans coexistent dans les produits saisis et donnent des métabolites de même masse. Aucun marqueur urinaire validé n'a été proposé pour cette molécule.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste de CB1 plus puissant que le tétrahydrocannabinol et sans son plafond d'effet, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Deux traits propres à cette molécule pèsent sur le risque réel. D'une part la durée d'action, estimée à cinq ou six heures pour l'homologue C8, est bien plus longue que celle des naphtoylindoles contemporains, ce qui prolonge d'autant un tableau clinique difficile. D'autre part les produits contenaient un mélange de diastéréoisomères dont un seul est actif, si bien que le rapport entre la quantité pesée et la quantité efficace variait d'un lot à l'autre sans que rien ne le signale au consommateur.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. La difficulté propre à cette famille est la séparation des homologues C6, C7, C8 et C9, qui ne diffèrent que par la longueur de la chaîne latérale, et celle des diastéréoisomères cis et trans, de masse identique : la seule spectrométrie de masse ne suffit pas, et l'identification initiale de 2008 a dû recourir à la résonance magnétique nucléaire. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Une méthode validée de dosage dans le cerveau de souris existe pour le CP 47,497 et son homologue C8 ; ses auteurs y documentent une dégradation des deux composés selon les conditions de conservation ainsi qu'une suppression d'ionisation marquée en matrice cérébrale, deux facteurs qui imposent des précautions analytiques.

1. 1.Auwärter V, Dresen S, Weinmann W, Müller M, Pütz M, Ferreirós N. 'Spice' and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? J Mass Spectrom. 2009;44(5):832-837PMID 19189348
2. 2.EMCDDA. Understanding the 'Spice' phenomenon. Thematic paper. Lisbonne, 2009 (série CP de Pfizer, identification de décembre 2008, produits saisis en France, réunion EMCDDA-Europol de 2009)
3. 3.Samano KL, Poklis JL, Lichtman AH, Poklis A. Development of a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the identification and quantification of CP-47,497, CP-47,497-C8 and JWH-250 in mouse brain. J Anal Toxicol. 2014;38(6):307-314PMID 24816398
4. 4.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative de CP 47,497 en liste I)
5. 5.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « CP 47,497 », famille des cyclohexylphénols)
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 125835, CP 47,497