JWH-398

Formula

C₂₄H₂₂ClNO

Molar mass

375.90 g·mol⁻¹

CAS

1292765-18-4

PubChem CID

57458928

First described

La molécule appartient à la série des indoles cannabimimétiques du laboratoire de John W. Huffman, à l'université Clemson. Sa caractérisation pharmacologique publiée revient à Jenny L. Wiley, Huffman et leurs collaborateurs, dans un travail paru en 2012 dans Bioorganic and Medicinal Chemistry qui compare systématiquement les effets stériques et électroniques de substituants halogénés en positions 4 et 8 du naphtalène. L'objet de cette étude était de déterminer quelle électronégativité et quel encombrement le récepteur CB1 tolère à cet endroit précis de la molécule.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, in the second-generation smoking mixtures that appeared after the scheduling of JWH-018. The European monitoring centre's thematic paper devoted to the Spice phenomenon, published in 2009, counts it among the cannabinoids then newly identified in these products, in the United Kingdom as far as it is concerned. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

InChIKey

IUWBHGFOHXVVKV-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

JWH-398 is the 4-chloro analogue of JWH-018, and it illustrates what a single atom can change in recognition by a receptor. The study published in 2012 by Jenny L. Wiley, John W. Huffman and their co-workers compared, in the same experiment, the four halogens at position 4 of the naphthalene: chlorine gives 2.3 ± 0.1 nM at CB1 and 2.8 ± 0.2 nM at CB2, bromine 1.2 nM, iodine 2.5 nM and fluorine 7.2 nM at CB1, while the unsubstituted compound stands at 9 ± 5 nM. The authors' conclusion is that moderate electronegativity is favourable to CB1 affinity, and chlorine lies close to that optimum. The molecule is therefore a high-affinity agonist of both receptors, with no marked selectivity, far above tetrahydrocannabinol, which is itself only a partial agonist. This laboratory chemistry moved onto the grey market after the scheduling of JWH-018: substituting a halogen was enough to produce a molecule that the texts did not yet name. Nothing is published on TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, and there is no controlled study in humans: neither dose, nor tolerance, nor dependence is characterised. The molecule is scheduled as a narcotic in France under its own name and listed in schedule I in the United States since 2012.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant or living organism. It comes from organic synthesis, by acylation of a 1-pentylindole using a derivative of 4-chloronaphthalene-1-carboxylic acid. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, in the second-generation smoking mixtures that appeared after the scheduling of JWH-018. The European monitoring centre's thematic paper devoted to the Spice phenomenon, published in 2009, counts it among the cannabinoids then newly identified in these products, in the United Kingdom as far as it is concerned. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

Status

Narcotic: named in schedule

Naphtoylindole halogéné : noyau indole N-pentylé relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par un pont cétone, avec un chlore en position 4 du naphtalène. La molécule est l'analogue 4-chloré du JWH-018 et appartient à la sous-série des 4-halogéno-naphtoylindoles, qui comprend aussi les analogues fluoré, bromé et iodé.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes, cohérent avec la lipophilie élevée de la classe. La molécule mère est peu présente dans l'urine, ce qui impose de rechercher ses métabolites. La répartition inégale de la poudre sur le support végétal rend la dose réellement inhalée imprévisible d'une prise à l'autre.

Le métabolisme propre du JWH-398 n'a pas fait l'objet d'une étude dédiée sur hépatocytes humains parmi les sources consultées ici. Les voies attendues pour un naphtoylindole sont les oxydations de la chaîne pentyle et du système naphtalénique, suivies de glucuroconjugaison, avec une part de désalkylation de l'azote indolique. Le chlore en position 4 devrait subsister sur la plupart des métabolites et fournir le motif isotopique caractéristique du chlore, ce qui aide à les distinguer de ceux du JWH-018. Aucun marqueur urinaire validé n'a été proposé pour cette molécule.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique, aggravé par une affinité mesurée quatre fois supérieure à celle du JWH-018 sur CB1 : ces agonistes n'ont pas le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, et la catégorie est associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. La molécule circule dans des mélanges où plusieurs cannabinoïdes de synthèse coexistent, ce que confirme l'analyse capillaire de consommateurs chroniques. Le classement en liste I aux États-Unis dès 2012 est intervenu au vu des signalements d'effets indésirables recueillis sur cette génération de produits.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié ; le motif isotopique du chlore constitue un indice de première lecture et permet d'écarter le JWH-018 et ses homologues non halogénés. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le JWH-398 dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt et un autres cannabinoïdes de synthèse, ce qui ouvre une fenêtre rétrospective de plusieurs mois.

1. 1.Wiley JL, Smith VJ, Chen J, Martin BR, Huffman JW. Synthesis and pharmacology of 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles: steric and electronic effects of 4- and 8-halogenated naphthoyl substituents. Bioorg Med Chem. 2012;20(6):2067-2081PMID 22341572
2. 2.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
3. 3.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative de JWH-398 en liste I)
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « JWH-398 », famille des indol-3-yl méthanones)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 57458928, JWH-398
6. 6.EMCDDA. Understanding the 'Spice' phenomenon. Thematic paper. Lisbonne, 2009