CP-47,497-C8Cannabicyclohexanol

Formula

C₂₂H₃₆O₂

Molar mass

332.50 g·mol⁻¹

CAS

70434-92-3

PubChem CID

12788230

First described

La molécule a été identifiée le 16 décembre 2008 par l'équipe de Volker Auwärter, à l'institut de médecine légale de Fribourg, dans un extrait du produit vendu sous le nom de Spice Diamond : en combinant spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire, les auteurs ont établi que l'homologue C8 du CP 47,497 était le principal composant actif des variantes de Spice analysées. Le 20 janvier 2009, le point focal allemand a informé l'observatoire européen que des experts de l'université de Fribourg et de l'Office fédéral de police criminelle avaient confirmé cette identification. Le composé appartenait déjà à la série des homologues n-alkyle du programme de cyclohexylphénols conduit par Pfizer dans les années 1970 : il n'a pas été inventé pour le marché gris, il y a été prélevé.

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism, despite the name cannabicyclohexanol that has stuck to it. It was the main active charge of the first-generation smoking mixtures sold as incense under the name Spice and its derivatives, in which a powder produced in bulk is sprayed onto a plant carrier. It was identified in Austria and Germany as early as December 2008, then reported in the United Kingdom, Slovakia and Finland. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

InChIKey

HNMJDLVMIUDJNH-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Cannabicyclohexanol bears a name that misrepresents its origin: the prefix evokes a hemp compound whereas the molecule came out of the cyclohexylphenol programme run by Pfizer in the 1970s, and has never been found in a plant. It is above all the answer to a puzzle. For more than two years, herbal mixtures sold as incense had produced clear effects without any analysis identifying a plant active principle. On 16 December 2008, Volker Auwärter's team in Freiburg combined mass spectrometry and nuclear magnetic resonance on an extract of Spice Diamond and established that the C8 homologue of CP 47,497 was its main active component. What this molecule adds to the picture for the class has to do with duration: a self-experiment reported in the same work estimates its action at five or six hours, against one or two for JWH-018, identified the previous day by another team. A longer effect is not a milder effect, and it correspondingly prolongs the pictures of agitation or tachycardia described for this category. Two difficulties of its own finally weigh on any reading of a dosage: the molecule has two stereogenic centres and only the cis diastereoisomer is active, seized products containing both; and it is only one member of a series of C6 to C9 homologues that mass spectrometry alone does not conveniently separate. No controlled study in human beings exists: neither dose, nor tolerance, nor dependence is characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It comes from organic synthesis, by assembling a resorcinol bearing a dimethyloctyl chain with a cyclohexanone, the secondary alcohol function then being obtained by reduction. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism, despite the name cannabicyclohexanol that has stuck to it. It was the main active charge of the first-generation smoking mixtures sold as incense under the name Spice and its derivatives, in which a powder produced in bulk is sprayed onto a plant carrier. It was identified in Austria and Germany as early as December 2008, then reported in the United Kingdom, Slovakia and Finland. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

Status

Narcotic: named in schedule

Cyclohexylphénol, homologue supérieur du CP 47,497 : même phénol portant en position 2 un cyclohexyle hydroxylé, mais une chaîne 1,1-diméthyloctyle de huit carbones au lieu des sept du composé de référence. Le nom usuel de cannabicyclohexanol est trompeur, car le préfixe évoque un phytocannabinoïde alors que la molécule n'a jamais été trouvée dans le chanvre : c'est un cyclohexylphénol de laboratoire, dépourvu du cycle pyranique et du troisième cycle du squelette benzo[c]chromène. La molécule possède deux centres stéréogènes et les produits saisis contenaient à la fois le diastéréoisomère cis actif et le trans décrit comme inactif.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine formelle n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. La seule donnée humaine est une auto-expérimentation rapportée en 2009, qui estime la durée d'action à cinq ou six heures après inhalation, valeur nettement supérieure à celle du JWH-018 mesurée dans le même travail. Cette durée est le trait pharmacocinétique distinctif de la molécule au sein de sa génération. Chez la souris, une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem permet de doser le composé dans le cerveau, ce qui confirme le passage de la barrière hématoencéphalique ; ses auteurs signalent une dégradation du composé selon les conditions de conservation.

Le métabolisme humain n'a pas fait l'objet d'une étude dédiée sur hépatocytes parmi les sources consultées ici. La molécule porte deux fonctions hydroxyle, phénolique et cyclohexanique, qui offrent des sites de conjugaison directe par glucuronidation ou sulfatation, en plus des oxydations attendues sur la chaîne diméthyloctyle. La coexistence des diastéréoisomères cis et trans dans les produits consommés complique l'interprétation, puisque les métabolites correspondants ont la même masse. Aucun marqueur urinaire validé n'a été proposé pour cette molécule.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste de CB1 plus puissant que le tétrahydrocannabinol et sans son plafond d'effet, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. L'observatoire européen relevait dès 2009 que la puissance in vitro de ces composés rendait probable qu'une dose faible suffise, en pratique de l'ordre du milligramme, alors que la pulvérisation d'une poudre sur un support végétal ne permet aucune répartition régulière : c'est la configuration typique de la surdose accidentelle. La durée d'action de cinq ou six heures allonge par ailleurs la prise en charge de tout tableau aigu.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, complétée par la résonance magnétique nucléaire quand la stéréochimie est en jeu : c'est précisément cette combinaison qui a permis l'identification initiale de 2008. La difficulté tient à la série des homologues C6 à C9, qui ne diffèrent que par la longueur de la chaîne latérale, et aux diastéréoisomères cis et trans de masse identique. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Une méthode validée de dosage dans le cerveau de souris existe pour ce composé et pour le CP 47,497 ; ses auteurs y documentent une dégradation selon les conditions de conservation ainsi qu'une suppression d'ionisation marquée en matrice cérébrale.

1. 1.Auwärter V, Dresen S, Weinmann W, Müller M, Pütz M, Ferreirós N. 'Spice' and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? J Mass Spectrom. 2009;44(5):832-837PMID 19189348
2. 2.EMCDDA. Understanding the 'Spice' phenomenon. Thematic paper. Lisbonne, 2009 (identification du 16 décembre 2008, durées d'action comparées, notification allemande du 20 janvier 2009)
3. 3.Samano KL, Poklis JL, Lichtman AH, Poklis A. Development of a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the identification and quantification of CP-47,497, CP-47,497-C8 and JWH-250 in mouse brain. J Anal Toxicol. 2014;38(6):307-314PMID 24816398
4. 4.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative du cannabicyclohexanol et de l'homologue C8 du CP 47,497 en liste I)
5. 5.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « CP 47,497-C8 », famille des cyclohexylphénols)
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 12788230, cannabicyclohexanol