RCS-4

Formula

C₂₁H₂₃NO₂

Molar mass

321.40 g·mol⁻¹

CAS

1345966-78-0

PubChem CID

56841530

First described

Le sigle RCS renvoie au nom d'un fournisseur de produits chimiques dits de recherche, et non à un laboratoire académique : contrairement aux séries JWH ou CP, la molécule n'est pas le sous-produit d'un programme de pharmacologie publié, mais un composé introduit directement sur le marché gris. Elle apparaît en Europe autour de 2010, dans la vague de substitution qui suit le classement des premiers naphtoylindoles. Sa caractérisation la plus complète est venue de la toxicologie analytique plutôt que de la pharmacologie : le profil métabolique humain a été établi en 2014 par Gandhi, Huestis et leurs collaborateurs, à l'Institut national américain sur l'abus des drogues, sur hépatocytes humains et spectrométrie de masse à temps de vol.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It circulated as a powder sprayed onto a plant carrier, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. It is among the synthetic cannabinoids routinely screened for in the hair of chronic users of these products, alongside its ortho isomer. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an article sold as CBD constitutes adulteration.

InChIKey

OZCYJKDWRUIFFE-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

RCS-4 differs from other synthetic cannabinoids by its genealogy more than by its chemistry. The JWH and CP series came out of published research programmes, whose molecules were taken up by the grey market; the initials RCS, by contrast, refer to a supplier of so-called research chemicals, and the molecule arrived directly in smoking mixtures, around 2010, in the wave of substitution that followed the scheduling of the first naphthoylindoles. Its structure is one of the simplest in the class: an N-pentylated indole linked by a ketone to a phenyl bearing a methoxy group in the para position, where JWH-018 bears a whole naphthalene. For want of a pharmacology programme behind it, the molecule is better known through its analytical toxicology than through its affinity constants, and no numerical value is reported here, the rule applied being to leave a missing figure missing rather than reconstruct it. What is well established is its fate in the body: the work of Gandhi, Huestis and their collaborators on human hepatocytes identified eighteen metabolites, many of which had never been described, and showed that demethylation of the methoxy group is the dominant transformation and produces the major metabolite. This result has a direct practical bearing, since the parent molecule is absent from urine and documenting use necessarily proceeds through its metabolites. No controlled study in humans exists: neither dose, nor tolerance, nor dependence is characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It comes from organic synthesis, by acylation of a 1-pentylindole with a derivative of 4-methoxybenzoic acid. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It circulated as a powder sprayed onto a plant carrier, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. It is among the synthetic cannabinoids routinely screened for in the hair of chronic users of these products, alongside its ortho isomer. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an article sold as CBD constitutes adulteration.

Status

Narcotic: named in schedule

Benzoylindole : noyau indole portant une chaîne n-pentyle sur son azote et relié en position 3 à un simple cycle benzénique par un pont cétone, ce cycle portant un groupement méthoxy en position para. La molécule appartient donc à la même famille formelle que les naphtoylindoles de la série Huffman, mais remplace le système naphtalénique bicyclique par un phényle substitué, ce qui en fait l'une des structures les plus simples de la classe. Un isomère de position, dit isomère ortho, circule également et se distingue par la place du méthoxy.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Un fait pratique est en revanche documenté : la molécule mère est absente de l'urine des consommateurs, ce que les auteurs de l'étude de métabolisme donnent comme justification même de leur travail. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes, cohérent avec la lipophilie élevée de la classe. La répartition inégale de la poudre sur le support végétal rend la dose réellement inhalée imprévisible d'une prise à l'autre.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2014 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse à temps de vol haute résolution, dans le premier schéma métabolique complet publié pour cette molécule, phases I et II comprises. Dix-huit métabolites ont été identifiés, dont beaucoup n'avaient pas encore été décrits. La transformation la plus fréquente est la déméthylation du groupement méthoxy, qui produit le métabolite majeur ; viennent ensuite des hydroxylations, avec ou sans déméthylation, ainsi que des carboxylations et des désalkylations, la plupart suivies de glucuroconjugaison. Un métabolite sulfaté a également été observé. Ces structures et leurs spectres de masse haute résolution constituent la base des méthodes de dépistage urinaire employées en toxicologie clinique et médico-légale.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste des récepteurs cannabinoïdes sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Deux facteurs propres à cette molécule ajoutent de l'incertitude : elle a été introduite sur le marché sans aucune étude pharmacologique préalable, à la différence des composés issus des séries académiques, et elle circule dans des mélanges où plusieurs cannabinoïdes de synthèse coexistent, ce que confirme l'analyse capillaire de consommateurs chroniques.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié ; l'isomère de position ortho ayant la même masse, la séparation chromatographique est indispensable avant toute attribution. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la molécule mère est absente et la recherche porte sur les métabolites, au premier rang desquels le produit de déméthylation du groupement méthoxy. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le RCS-4 et son isomère ortho dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt autres cannabinoïdes de synthèse, ce qui ouvre une fenêtre rétrospective de plusieurs mois.

1. 1.Gandhi AS, Zhu M, Pang S, Wohlfarth A, Scheidweiler KB, Huestis MA. Metabolite profiling of RCS-4, a novel synthetic cannabinoid designer drug, using human hepatocyte metabolism and TOF-MS. Bioanalysis. 2014;6(11):1471-1485PMID 25046048
2. 2.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
3. 3.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative de RCS-4 en liste I)
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « RCS-4 », famille des indol-3-yl méthanones)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 56841530, RCS-4