RCS-8

Formula

C₂₅H₂₉NO₂

Molar mass

375.50 g·mol⁻¹

CAS

1345970-42-4

PubChem CID

53394099

First described

Le sigle RCS renvoie au nom d'un fournisseur de produits chimiques dits de recherche : comme le RCS-4, la molécule n'est pas issue d'un programme de pharmacologie publié mais a été introduite directement sur le marché gris, vers 2010, dans la vague de substitution qui a suivi le classement des premiers naphtoylindoles. Elle a été classée aux États-Unis dès 2012, avant même que son métabolisme ne soit connu. Sa caractérisation la plus complète vient de la toxicologie analytique : le profil métabolique humain a été établi en 2014 par Wohlfarth, Huestis et leurs collaborateurs, à l'Institut national américain sur l'abus des drogues, sur hépatocytes humains et spectrométrie de masse haute résolution.

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It circulated as a powder sprayed onto a plant carrier, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. It is among the synthetic cannabinoids routinely sought in the hair of chronic users of these products. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

InChIKey

BSQFBMXCQIKYNI-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

RCS-8 is the product of a circumvention logic pushed to its conclusion: no longer altering the length of a linear chain, but replacing it by a cyclic motif. Where JWH-250 bears a pentyl chain on the nitrogen of its indole, RCS-8 bears a 2-cyclohexylethyl group, everything else remaining identical, including the methylene of the acetyl bridge and the methoxy group in the ortho position. Like RCS-4, it did not come out of a published pharmacology programme: the acronym refers to a supplier of so-called research chemicals, and the molecule arrived directly on the grey market around 2010. This lineage has a documented consequence: the United States classified it as early as 2012, and it took until 2014 for its fate in the body to be described, a point the authors of the study underline themselves. The work of Wohlfarth, Huestis and their collaborators on human hepatocytes identified more than twenty metabolites, products of oxidation, demethylation and glucuronidation, and designated as analytical targets the glucuronide of hydroxyphenyl-RCS-8, several glucuronides hydroxylated both on the cyclohexyl and on the phenyl ring, as well as the glucuronide of demethyl-hydroxycyclohexyl-RCS-8. No numerical affinity value is reported here, since no primary source consulted provides one, and no controlled study in human beings exists: neither dose, nor tolerance, nor dependence is characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It comes from organic synthesis, by acylation of a 1-(2-cyclohexylethyl)indole with a derivative of 2-methoxyphenylacetic acid. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It circulated as a powder sprayed onto a plant carrier, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. It is among the synthetic cannabinoids routinely sought in the hair of chronic users of these products. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

Status

Narcotic: named in schedule

Phénylacétylindole à chaîne cyclique : le noyau indole est relié en position 3 à un 2-méthoxyphényle par un pont acétyle, c'est-à-dire avec un méthylène intercalé entre le carbonyle et le cycle aromatique, et son azote porte non pas une chaîne alkyle linéaire mais un groupement 2-cyclohexyléthyle. La molécule est donc l'analogue du JWH-250 dont la chaîne pentyle a été remplacée par un motif cyclique, substitution qui définit la particularité structurale du composé et donne son titre à l'étude de métabolisme qui l'a caractérisé.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Comme pour les autres cannabinoïdes de synthèse, la molécule est extensivement métabolisée et excrétée dans l'urine sous forme de métabolites, ce que les auteurs de l'étude de métabolisme donnent comme point de départ de leur travail. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes, cohérent avec la lipophilie élevée de la classe et accrue ici par le motif cyclohexyle.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2014 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse haute résolution, avec un spectromètre à temps de vol et une acquisition déclenchée par les données. Plus de vingt métabolites ont été identifiés, produits d'oxydation, de déméthylation et de glucuroconjugaison. Les auteurs recommandent comme cibles analytiques le glucuronide de l'hydroxyphényl-RCS-8, une série de glucuronides hydroxylés à la fois sur le cyclohexyle et sur le phényle, l'hydroxyphényl-RCS-8 non conjugué, ainsi que le glucuronide de déméthyl-hydroxycyclohexyl-RCS-8. Le motif cyclohexyle constitue un site d'oxydation supplémentaire par rapport aux analogues à chaîne linéaire, ce qui multiplie les positions hydroxylées possibles et disperse le signal analytique entre plusieurs isomères.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste des récepteurs cannabinoïdes sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Le cas de cette molécule illustre par ailleurs un décalage documenté entre le contrôle et la connaissance : elle a été classée aux États-Unis deux ans avant que son métabolisme ne soit décrit, et sa pharmacologie quantitative reste, elle, non publiée.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la recherche porte sur les métabolites conjugués, principalement le glucuronide de l'hydroxyphényl-RCS-8 et les glucuronides doublement hydroxylés ; une hydrolyse enzymatique avant analyse améliore la détection des métabolites de phase I. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le RCS-8 dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt et un autres cannabinoïdes de synthèse.

1. 1.Wohlfarth A, Pang S, Zhu M, Gandhi AS, Scheidweiler KB, Huestis MA. Metabolism of RCS-8, a synthetic cannabinoid with cyclohexyl structure, in human hepatocytes by high-resolution MS. Bioanalysis. 2014;6(9):1187-1200PMID 24946920
2. 2.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
3. 3.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative de RCS-8 en liste I)
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique « indol-3-yl methanone », substituant cycloalkyléthyle sur l'azote indolique)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 53394099, RCS-8