CUMYL-4CN-BINACA

Formula

C₂₂H₂₄N₄O

Molar mass

360.50 g·mol⁻¹

CAS

1631074-54-8

PubChem CID

117650402

First described

Signalée sur le marché européen des nouveaux produits de synthèse à partir de 2015 : la décision d'exécution (UE) 2018/748 du Conseil retient une disponibilité dans l'Union depuis octobre 2015 au moins. La caractérisation structurale complète a été publiée en 2017 dans Forensic Science International, aux côtés de quatre autres cannabinoïdes dérivés de la cumylamine.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. It belongs to the series of synthetic cannabinoids derived from cumylamine and also bears the laboratory code SGT-78. The data gathered for the European risk assessment indicate production by chemical companies in China. It circulates mainly as a powder or sprayed onto plant material for smoking, more rarely in blotter form, and product composition is rarely stated on the packaging.

InChIKey

JGTSOWOPISVAHG-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

CUMYL-4CN-BINACA is an indazole-3-carboxamide with a cumyl head, recognisable by its side chain ending in a nitrile group, a motif that is rare both among synthetic cannabinoids and among medicines. Kevin and co-workers (Frontiers in Pharmacology, 2019) describe it as a potent and efficacious agonist at the CB1 receptor, with an affinity Ki of 2.6 nM and a potency EC50 of 0.58 nM, and report pro-convulsant effects in mice from 0.3 mg/kg, the lowest amount published for a synthetic cannabinoid. Metabolism constitutes a hazard specific to this molecule: Åstrand and co-workers (Drug Testing and Analysis, 2018) show that hydroxylation of the cyanobutyl chain forms a cyanohydrin that releases free cyanide. Council Implementing Decision (EU) 2018/748 records eleven deaths reported by two Member States, the substance being the cause of death or having probably contributed to it in at least five of them, together with five non-fatal acute intoxications, and notes that cases are probably under-reported for want of routine testing. No human or veterinary medical use is recognised and no controlled human exposure has been carried out.

No biosynthetic pathway: the molecule does not derive from hemp. It is an indazole-3-carboxamide obtained in the laboratory, described here by chemical class only: an indazole nucleus bearing a 4-cyanobutyl chain on its nitrogen, linked by a carboxamide bridge to a cumyl head. This chemistry is unrelated to the terpenophenols of the plant.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. It belongs to the series of synthetic cannabinoids derived from cumylamine and also bears the laboratory code SGT-78. The data gathered for the European risk assessment indicate production by chemical companies in China. It circulates mainly as a powder or sprayed onto plant material for smoking, more rarely in blotter form, and product composition is rarely stated on the packaging.

Status

Narcotic: named in schedule

Cannabinoïde de synthèse de la classe des indazole-3-carboxamides : noyau indazole N-alkylé par une chaîne 4-cyanobutyle, pont carboxamide, tête cumyle. C'est l'analogue à nitrile terminal des cannabinoïdes dérivés de la cumylamine tels que le 5F-CUMYL-PINACA. Le groupe nitrile aliphatique terminal est inhabituel dans cette famille et c'est lui qui porte la particularité toxicologique de la molécule.

La voie d'exposition documentée est l'inhalation, par combustion d'un support végétal imprégné ; des saisies en poudre et sous forme de buvards sont également rapportées. Aucune étude d'exposition contrôlée chez l'humain n'a été publiée : ni biodisponibilité, ni Tmax, ni demi-vie ne sont mesurés. Les seules données humaines proviennent d'expertises post mortem et d'échantillons d'urine authentiques. La molécule mère est peu retrouvée dans les urines, ce qui a conduit les auteurs de l'étude de métabolisme à recommander la recherche du composé parent dans le sang.

Åstrand et collaborateurs (2018) ont étudié la biotransformation sur hépatocytes humains et sur neuf échantillons d'urine authentiques. La voie principale passe par une hydroxylation médiée par les cytochromes P450 sur la chaîne cyanobutyle, qui forme une cyanhydrine instable : celle-ci libère du cyanure libre et donne un intermédiaire aldéhydique, conduisant au 4-hydroxybutyl-CUMYL-BINACA puis à l'acide butanoïque correspondant. Des voies mineures comprennent hydroxylation et dihydroxylation, N-désalkylation et formation de dihydrodiol, suivies de glucuronoconjugaison. L'acide butanoïque de CUMYL-BINACA est le biomarqueur urinaire le plus abondant.

Onze décès associés à la substance ont été signalés par deux États membres de l'Union, avec cinq intoxications aiguës non mortelles ; dans au moins cinq de ces décès, la substance était la cause du décès ou y a vraisemblablement contribué. L'évaluation des risques européenne retient des effets proches de ceux du THC assortis d'une toxicité pouvant mettre la vie en danger, aggravée par le fait que la proportion de principe actif dans les mélanges à fumer est variable ou inconnue, ce qui en fait un risque d'intoxication majeur. Chez l'animal, l'activité pro-convulsivante s'observe à des quantités inférieures à celles rapportées pour tout autre cannabinoïde de synthèse. La libération de cyanure libre au cours du métabolisme constitue un danger supplémentaire, signalé par les auteurs comme une source possible de toxicité hépatique. Il n'existe ni antidote spécifique, ni quantité sûre définie.

La recherche repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Les tests urinaires rapides du cannabis ne repèrent pas cette molécule : elle ne contient pas de THC et n'en produit pas. En urine, le biomarqueur le plus abondant est l'acide butanoïque de CUMYL-BINACA, mais les auteurs de l'étude de métabolisme recommandent de surveiller en plus d'autres métabolites ou, mieux, de rechercher le composé parent dans le sang. La substance n'étant pas recherchée en routine, la décision européenne souligne que les détections sont vraisemblablement sous-déclarées.

1. 1.Kevin et al. · Front Pharmacol 2019, agoniste CB1 puissant et pro-convulsivant (Ki 2,6 nM ; EC50 0,58 nM)PMID 31191320
2. 2.Åstrand et al. · Drug Test Anal 2018, métabolisme sur hépatocytes humains et urines : libération de cyanure libreDOI 10.1002/dta.2373
3. 3.Décision d'exécution (UE) 2018/748 du Conseil du 14 mai 2018 soumettant CUMYL-4CN-BINACA à des mesures de contrôle (JO L 125 du 22.5.2018)
4. 4.Forensic Sci Int 2017, caractérisation structurale de CUMYL-4CN-BINACA et de quatre cannabinoïdes apparentésDOI 10.1016/j.forsciint.2017.10.020
5. 5.ONUDC · neuf substances inscrites lors de la 62e session de la Commission des stupéfiants, mars 2019 (tableau II de la convention de 1971)
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe III (Légifrance)
7. 7.PubChem · CID 117650402, CUMYL-4CN-BINACA