EPEAEicosapentaenoyl ethanolamide

Formula

C₂₂H₃₅NO₂

Molar mass

345.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

87172187

First described

Les éthanolamides de la série oméga-3, dont celui de l'acide eicosapentaénoïque, figurent dès 1997 dans l'étude de relation structure activité de Sheskin, Hanus, Slager, Vogel et Mechoulam sur les analogues de l'anandamide, qui conclut que les dérivés n-3 sont inactifs ou moins actifs que leurs homologues n-6. La présence endogène de l'EPEA dans les tissus de mammifère et sa dépendance à l'apport alimentaire en EPA sont documentées en 2008 par Artmann et ses collègues (Copenhague, Danemark). La caractérisation pharmacologique comme agoniste partiel de CB1 et de CB2 date de 2010, avec les travaux de Brown et de son équipe à Aberdeen sur lignées de cancer de la prostate.

Origin

An endogenous molecule, absent from cannabis. EPEA is produced by animal tissues from eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3), an omega-3 fatty acid supplied by oily fish and marine oils. Its tissue concentrations follow dietary intake: in rodents, a fish-oil-enriched diet increases EPEA in plasma, ileum and adipose tissue, and spares it from the hepatic fall observed for most other N-acylethanolamines. It has been measured in the brain, the liver and the small intestine, as well as in cultured adipocytes.

InChIKey

HCBYYVTYBQVKDL-METXMMQOSA-N

Editorial estimate, not clinical.

EPEA is the omega-3 congener of anandamide: the same ethanolamide head group, but an eicosapentaenoyl chain with five double bonds derived from EPA. Its pharmacology has been established in membranes and cell lines: a partial agonist of CB1 and CB2, with an affinity distinctly lower than that of anandamide and a partial maximal effect in the G-protein coupling assay. The considerable gap between the Ki values measured with and without a hydrolase inhibitor indicates that the molecule is hydrolysed very rapidly by FAAH, which limits its duration of action and complicates the interpretation of binding assays. It also activates the TRPA1 channel and leaves TRPV1 practically indifferent. The antiproliferative effects reported in prostate and breast cancer cell lines occur at concentrations that do not coincide with its activity at CB1 or CB2, which points towards mechanisms independent of the cannabinoid receptors, involving the MAP kinases and the epoxides formed by the cytochromes P450. No clinical trial has evaluated EPEA: human data are lacking, and nothing in the literature allows any therapeutic benefit to be attributed to it.

EPEA follows the N-acylphosphatidylethanolamine pathway, the same one as anandamide. An N-acyltransferase transfers an eicosapentaenoyl residue from a membrane phospholipid onto the amine function of a phosphatidylethanolamine, which forms a NAPE; a specific phospholipase D (NAPE-PLD), or alternative pathways passing through lyso intermediates, then releases the ethanolamide. The quantity produced depends directly on the proportion of EPA esterified in the membrane phospholipids, hence on the diet, which makes EPEA a mediator whose level is driven by substrate rather than by dedicated enzymatic regulation.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous molecule, absent from cannabis. EPEA is produced by animal tissues from eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3), an omega-3 fatty acid supplied by oily fish and marine oils. Its tissue concentrations follow dietary intake: in rodents, a fish-oil-enriched diet increases EPEA in plasma, ileum and adipose tissue, and spares it from the hepatic fall observed for most other N-acylethanolamines. It has been measured in the brain, the liver and the small intestine, as well as in cultured adipocytes.

Status

Endogenous

N-acyléthanolamine (NAE) polyinsaturée de série oméga-3 : amide formé entre l'acide eicosapentaénoïque (20:5 n-3) et l'éthanolamine. Analogue direct de l'anandamide, dont elle ne diffère que par la chaîne grasse, eicosapentaénoyle au lieu d'arachidonoyle.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée. Chez le rongeur, les concentrations plasmatiques et tissulaires d'EPEA dépendent de l'apport alimentaire en EPA : un régime enrichi en huile de poisson les augmente dans le plasma, l'iléon et le tissu adipeux, alors que la plupart des autres N-acyléthanolamines hépatiques diminuent. Comme les autres NAE, la molécule est très lipophile, se distribue dans les membranes et n'est pas stockée, mais produite à la demande. Sa durée d'action fonctionnelle est courte du fait d'une hydrolyse enzymatique rapide, effet mis en évidence par le gain d'affinité apparente obtenu lorsque les hydrolases sont bloquées.

L'inactivation principale passe par la FAAH, qui coupe l'amide en acide eicosapentaénoïque et éthanolamine : le blocage des hydrolases par le PMSF ou par un inhibiteur sélectif de la FAAH multiplie l'affinité apparente pour CB1 et renforce l'effet antiprolifératif observé sur cellules LNCaP. Les N-acyléthanolamines sont également dégradées en compartiment lysosomal par la NAAA, qui opère en milieu acide. Une voie oxydative coexiste : les époxygénases à cytochrome P450, dont le CYP2J2 humain et des microsomes de cerveau de rat, convertissent l'EPEA en époxydes (EEQ-EA), le régioisomère 17,18-EEQ-EA étant l'espèce prédominante, détectée dans le cerveau de rat et dans des cellules microgliales BV-2 stimulées. Ces époxydes sont ensuite ouverts par les époxyde hydrolases et hydrolysés par la FAAH.

Aucune donnée de toxicologie humaine. L'EPEA est un constituant endogène normal des tissus de mammifère, présent à l'état de traces et modulé par l'alimentation, ce qui rend improbable une toxicité intrinsèque aux niveaux physiologiques. Aucun cas d'intoxication, aucun signalement de mésusage et aucun potentiel d'abus documenté ; l'activité partielle et faible sur CB1 ne laisse pas attendre d'effet psychotrope. Les concentrations employées dans les travaux in vitro, de l'ordre du micromolaire, dépassent très largement les niveaux tissulaires physiologiques et ne préjugent en rien de ce qui se produirait chez l'être humain. Les effets d'une supplémentation en EPEA isolée n'ont jamais été évalués, chez le sujet sain comme chez le patient.

Quantification par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS et UPLC-MS/MS), au sein des panels lipidomiques qui dosent conjointement endocannabinoïdes, N-acyléthanolamines et oxylipines dans le plasma et les tissus, avec étalons internes deutérés. Les époxydes EEQ-EA se mesurent par les mêmes approches. Il s'agit d'un usage strictement scientifique : l'EPEA étant endogène et non contrôlée, elle ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale ni d'aucun test de dépistage routinier.

1. 1.Brown I. et al., Cannabinoid receptor-dependent and -independent anti-proliferative effects of omega-3 ethanolamides in prostate cancer cell lines, Carcinogenesis 2010 (Ki et CE50 CB1/CB2 de l'EPEA)
2. 2.Artmann A. et al., Influence of dietary fatty acids on endocannabinoid and N-acylethanolamine levels in rat brain, liver and small intestine, Biochim Biophys Acta 2008PMID 18316044
3. 3.Sheskin T., Hanus L., Slager J., Vogel Z., Mechoulam R., Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor, J Med Chem 1997PMID 9057852
4. 4.Abate G. et al., Polyunsaturated fatty acids and their endocannabinoid-related metabolites activity at human TRPV1 and TRPA1 ion channels expressed in HEK-293 cells, PeerJ 2025DOI 10.7717/peerj.19125
5. 5.Anti-Tumorigenic Properties of Omega-3 Endocannabinoid Epoxides (voie CYP450, EEQ-EA, 17,18-EEQ-EA)
6. 6.PubChem CID 87172187, N-eicosapentaenoylethanolamine (formule et identifiants)