LEALinoleoylethanolamide

Formula

C₂₀H₃₇NO₂

Molar mass

323.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5283446

First described

Les amides d'éthanolamine d'acides gras ont été isolés et caractérisés dans les tissus de mammifères dès 1965 par Bachur, Masek, Melmon et Udenfriend. Le linoléoyléthanolamide a ensuite été repéré comme l'une des N-acyléthanolamines les plus abondantes du plasma et de l'intestin, mais sa pharmacologie propre n'a été explorée que tardivement: son agonisme sur le récepteur GPR119 a été caractérisé en 2012, et la première étude d'administration répétée chez le rongeur obèse date de 2023.

Origin

An endogenous mammalian molecule, produced in most tissues, with plasma and intestinal concentrations of the same order as those of oleoylethanolamide and clearly higher than those of the other polyunsaturated N-acylethanolamines. It is also supplied by the diet, where it is the most abundant N-acylethanolamine: cereals and wheat-based products, pulses, cocoa, ground coffee, carrot, egg, margarines. Chewing these foods releases some of it into the saliva. It does not belong to the phytocannabinoid family and does not come from the biosynthetic pathway specific to cannabis.

InChIKey

KQXDGUVSAAQARU-HZJYTTRNSA-N

Editorial estimate, not clinical.

A C18:2-chain congener of anandamide, linoleoylethanolamide illustrates the boundary between true endocannabinoids and merely related mediators. Binding measurements on brain membranes classify it as inactive at the CB1 receptor, its affinity remaining several orders of magnitude beyond that of anandamide, and no relevant CB2 activity is recognised for it. Its activity therefore proceeds through other targets: agonism at the GPR119 receptor of enteroendocrine cells, where it ranks among the most potent endogenous lipids alongside oleoylethanolamide and where its intestinal level rises sharply after a meal; activation of the nuclear receptor PPAR-alpha, since blockade of that receptor abolishes the appetite-suppressing effect observed in rodents; activation and then desensitisation of the TRPV1 channel. In humans, plasma concentrations are higher in cases of overweight and correlate with cholesterol and triglycerides, which for the time being makes it a marker rather than a treatment. The only repeated-administration study, conducted in rats made obese by a high-fat diet, reports lesser weight gain and a fall in triglycerides, cholesterol, interleukin 6 and TNF alpha, without correction of hepatic steatosis. Human efficacy and safety data are entirely lacking.

On-demand membrane synthesis: an N-acyltransferase transfers a linoleoyl residue onto phosphatidylethanolamine to form N-linoleoyl-phosphatidylethanolamine, which NAPE-PLD then hydrolyses into linoleoylethanolamide. Precursor availability depends directly on dietary linoleic acid intake, so that tissue levels follow the fatty acid composition of the diet. Degradation is mainly the work of FAAH, more marginally of NAAA.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous mammalian molecule, produced in most tissues, with plasma and intestinal concentrations of the same order as those of oleoylethanolamide and clearly higher than those of the other polyunsaturated N-acylethanolamines. It is also supplied by the diet, where it is the most abundant N-acylethanolamine: cereals and wheat-based products, pulses, cocoa, ground coffee, carrot, egg, margarines. Chewing these foods releases some of it into the saliva. It does not belong to the phytocannabinoid family and does not come from the biosynthetic pathway specific to cannabis.

Status

Endogenous

N-acyléthanolamine (NAE) à chaîne C18:2 n-6, amide de l'acide linoléique et de l'éthanolamine, congénère direct de l'anandamide au sein de l'endocannabinoïdome.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée. Comme les autres N-acyléthanolamines, la molécule est très lipophile, circule liée aux protéines plasmatiques et présente une demi-vie courte, l'hydrolyse par la FAAH intestinale et hépatique limitant fortement l'exposition systémique après ingestion. Les travaux précliniques disponibles recourent à la voie intrapéritonéale plutôt qu'orale, ce qui contourne cet effet de premier passage et interdit d'extrapoler à un usage alimentaire.

La voie de dégradation principale est l'hydrolyse de la liaison amide en acide linoléique et éthanolamine, catalysée par la FAAH; la NAAA, qui préfère nettement le palmitoyléthanolamide, n'y contribue que de façon secondaire. L'acide linoléique libéré rejoint le métabolisme lipidique ordinaire. Parce que la FAAH dégrade également l'anandamide, une charge en linoléoyléthanolamide entre en compétition pour l'enzyme et peut relever transitoirement les taux d'anandamide, effet décrit sous le nom d'entourage.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe pour la molécule administrée. Chez le rat rendu obèse par un régime gras, une administration intrapéritonéale répétée pendant deux semaines n'a pas donné lieu à un signal de toxicité rapporté et a même abaissé les transaminases plasmatiques, mais la stéatose hépatique n'a pas régressé et les enzymes lipogéniques sont restées activées. L'exposition alimentaire à cette molécule est ancienne et large, ce qui ne présume en rien de la sécurité d'une forme concentrée. Aucun profil d'effets indésirables, d'interactions médicamenteuses ou de seuil de tolérance n'est établi.

La quantification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, le plus souvent sur plasma ou sérum, avec des étalons internes marqués aux isotopes stables; c'est la méthode de référence pour l'ensemble des N-acyléthanolamines, dont les concentrations circulantes se situent dans la gamme nanomolaire. Il n'existe aucun test toxicologique ou de dépistage ciblant cette molécule, qui n'a pas de statut de substance contrôlée, et sa présence dans un échantillon biologique n'a pas de portée médico-légale puisqu'elle est à la fois endogène et alimentaire.

1. 1.Sheskin T, Hanus L, Slager J, Vogel Z, Mechoulam R. Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor. J Med Chem 1997 (table des N-acyléthanolamines: l'éthanolamide 18:2 n-6 est classé inactif sur CB1).PMID 9057852
2. 2.Syed SK et al. Regulation of GPR119 receptor activity with endocannabinoid-like lipids. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012 (OEA, palmitoléoyléthanolamine et LEA sont les agonistes endogènes les plus puissants; les taux intestinaux de LEA montent fortement après réalimentation).
3. 3.Tovar R, de Ceglia M et al. Administration of linoleoylethanolamide reduced weight gain, dyslipidemia and inflammation associated with high-fat-diet-induced obesity. Nutrients 2023 (LEA plasmatique élevé chez les personnes en surpoids; étude d'administration répétée chez le rat obèse).PMID 37892524
4. 4.Sihag J, Di Marzo V. (Wh)olistic endocannabinoidome-microbiome-axis modulation through diet. PMC 2022 (cibles du LEA: GPR119, TRPV1, possiblement PPAR-alpha et GPR55; dégradation FAAH et NAAA; dépendance à l'apport en acide linoléique).
5. 5.De Luca L et al. Food database of N-acyl-phosphatidylethanolamines, N-acylethanolamines and endocannabinoids. Food Chemistry 2019 (teneurs alimentaires en LEA et voies NAPE-PLD, FAAH, NAAA).
6. 6.Bachur NR, Masek K, Melmon KL, Udenfriend S. Fatty acid amides of ethanolamine in mammalian tissues. J Biol Chem 1965 (isolement et caractérisation des N-acyléthanolamines tissulaires).PMID 14284696
7. 7.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (texte consolidé, Légifrance).