NADAN-arachidonoyl-dopamine

Formula

C₂₈H₄₁NO₃

Molar mass

439.60 g·mol⁻¹

CAS

199875-69-9

PubChem CID

5282105

First described

Décrit en 2000 par l'équipe de Vincenzo Di Marzo (Bisogno et coll., Biochemical Journal), d'abord comme ligand du récepteur CB1 au sein d'une série de N-acyl-dopamines préparées comme outils pharmacologiques. En 2002, Huang et ses collègues (Proceedings of the National Academy of Sciences) ont mis en évidence sa présence dans le tissu nerveux de mammifère et sa forte activité sur le canal vanilloïde TRPV1, ce qui lui a valu le statut d'endovanilloïde en plus de celui d'endocannabinoïde.

Origin

An endogenous mammalian molecule, entirely absent from hemp. It has been measured in the rodent brain, with the highest concentrations in the striatum, the hippocampus and the cerebellum, as well as in the substantia nigra, at levels on the order of picomoles per gram of fresh tissue. Chromatographic analyses of human plasma and of post-mortem human brain have not found NADA there, so that its physiological relevance in humans remains an open question.

InChIKey

MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N

Editorial estimate, not clinical.

NADA belongs to the N-acyl-dopamines, a family of endogenous lipids sitting at the boundary between the endocannabinoid and the vanilloid systems. At the CB1 receptor, the affinity measured by Bisogno and colleagues in 2000 remains moderate, with an inhibition constant near 250 nM and a selectivity of about 40-fold over CB2. The bulk of its activity plays out at the TRPV1 channel: Huang and colleagues showed in 2002 an activation with a median effective concentration of 40 to 48 nM, comparable to that of capsaicin, which makes NADA the best known candidate for the role of endogenous vanilloid agonist. In mice, administration of 1 to 10 mg per kilogram reproduces the classical cannabinoid tetrad, combining hypothermia, reduced locomotion, catalepsy and analgesia. In vitro, antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective properties have been described in glial and neuronal cultures, while cytotoxicity appears at high micromolar concentrations, via TRPV1 and CB2. The literature remains almost entirely preclinical: human data are lacking, NADA has not been reliably detected in human plasma or brain, and no therapeutic indication is established.

The route of formation long remained uncertain. A direct enzymatic conjugation between arachidonic acid and dopamine has been proposed, as well as a route via N-arachidonoyl-tyrosine transformed by tyrosine hydroxylase and then by aromatic amino acid decarboxylase. Work published in 2024 identified the enzyme PM20D1 as capable of condensing dopamine and arachidonic acid into NADA, in cultured neurons as in the mouse striatum, which provides the first biosynthetic pathway documented with a named enzyme.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous mammalian molecule, entirely absent from hemp. It has been measured in the rodent brain, with the highest concentrations in the striatum, the hippocampus and the cerebellum, as well as in the substantia nigra, at levels on the order of picomoles per gram of fresh tissue. Chromatographic analyses of human plasma and of post-mortem human brain have not found NADA there, so that its physiological relevance in humans remains an open question.

Status

Endogenous

Conjugué de la famille des N-acyl-dopamines : amide formé entre l'acide arachidonique et la dopamine. Le NADA partage avec l'anandamide la même chaîne grasse tétra-insaturée en C20, mais porte un noyau catéchol à la place du groupement éthanolamine, ce qui lui donne à la fois un caractère lipidique et un caractère catécholaminergique.

Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'a été établi, faute d'administration documentée chez l'humain. Chez le rongeur, une activité systémique est observée après injection intrapéritonéale dans la gamme de 1 à 10 mg par kilogramme, et l'administration intracérébrale a été employée en recherche pour contourner une disponibilité centrale limitée. Comme les autres amides d'acides gras, le NADA est très lipophile, s'associe fortement aux membranes cellulaires et subit une inactivation enzymatique rapide, ce qui explique le caractère bref de ses effets dans les préparations biologiques.

Deux voies d'inactivation sont documentées. L'hydrolase des amides d'acides gras (FAAH) rompt la liaison amide et libère l'acide arachidonique et la dopamine. La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) méthyle le noyau catéchol et produit un O-méthyl-NADA nettement moins actif sur TRPV1. L'oxydation de la chaîne arachidonique par des cytochromes P450 et par les lipoxygénases est décrite comme une voie mineure. Aucune donnée de métabolisme humain in vivo n'est disponible.

Le profil toxicologique humain est inconnu, aucune exposition n'ayant été documentée. En culture cellulaire, le NADA provoque une mort cellulaire à partir de quelques micromolaires, avec une concentration efficace médiane rapportée autour de 30 µM sur cellules mononucléées du sang périphérique, effet attribué au TRPV1 et au CB2 ; une mort cellulaire indépendante des caspases a été observée sur cellules SH-SY5Y exprimant le TRPV1 humain. Chez le rongeur, les doses actives entraînent hypothermie et réduction de la locomotion, signes attendus d'une activation cannabinoïde centrale. En l'absence de toute évaluation réglementaire de sécurité, aucun usage humain ne peut être envisagé.

La quantification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, appliquée à des extraits lipidiques de tissu nerveux, avec une sensibilité de l'ordre du picomole par gramme de tissu frais. Des dosages immunoenzymatiques ont également été utilisés sur tissu striatal de souris. Il n'existe pas de méthode toxicologique de routine ciblant le NADA : la molécule étant endogène et non classée, elle ne figure pas dans les criblages forensiques usuels.

1. 1.Bisogno T. et coll., N-acyl-dopamines: novel synthetic CB1 cannabinoid-receptor ligands and inhibitors of anandamide inactivation with cannabimimetic activity in vitro and in vivo, Biochemical Journal, 2000PMID 11042139
2. 2.Huang S.M. et coll., An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2002
3. 3.Grabiec U., Dehghani F., N-Arachidonoyl Dopamine: A Novel Endocannabinoid and Endovanilloid with Widespread Physiological and Pharmacological Activities, Cannabis and Cannabinoid Research, 2017PMID 29082315
4. 4.The PM20D1-NADA pathway protects against Parkinson's disease, Cell Death and Differentiation, 2024PMID 39174646
5. 5.PubChem CID 5282105, N-Arachidonoyldopamine, National Library of Medicine