GAT211

Formula

C₂₂H₁₈N₂O₂

Molar mass

342.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

4402318

First described

La pharmacologie de GAT211 a été publiée en 2017 par l'équipe de Ganesh A. Thakur (Northeastern University, Boston), avec Robert B. Laprairie, Roger G. Pertwee et Eileen M. Denovan-Wright, dans ACS Chemical Neuroscience. Ce travail a résolu puis cristallisé les deux énantiomères, GAT228 et GAT229, et a établi la première modulation allostérique positive du récepteur CB1 dépendante de l'énantiomère. Les évaluations comportementales chez le rongeur ont suivi à partir de 2018.

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from academic medicinal chemistry. It is present neither in hemp nor in any other known organism, and results from no transformation of a natural cannabinoid. It circulates solely as a research reagent intended for in vitro work and animal experimentation, never as a consumer product.

InChIKey

OHZDCJJHWPHZJD-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

GAT211 is a positive allosteric modulator of the CB1 receptor, described as an ago-PAM: the racemate combines an amplification of the response to orthosteric agonists with an allosteric agonist activity of its own. The two enantiomers carry distinct roles, the allosteric agonist activity belonging to the (R)-(+) form (GAT228) and the pure modulatory activity to the (S)-(-) form (GAT229), which is devoid of intrinsic activity. In vitro, GAT211 increases the binding of [3H]CP55,940 and decreases that of [3H]SR141716A, with reported potencies on the order of 230 nM on cAMP inhibition and 940 nM on beta-arrestin 2 recruitment, that is, a biased signalling profile. In mice, intraperitoneal administration reduces inflammatory and neuropathic allodynia without the cardinal signs of direct CB1 activation, without tolerance over nineteen days of treatment and without withdrawal precipitated by rimonabant; these effects disappear in animals lacking the CB1 receptor, which confirms the mechanism. The limitations are clear: human data are entirely lacking, aqueous solubility is low, metabolic clearance rapid, and no evaluation at CB2 or at the other targets of the endocannabinoid system has been published.

No known biosynthetic pathway: GAT211 is produced by no living organism. The compound belongs to synthetic chemistry, built around a 2-phenylindole skeleton bearing a 2-nitro-1-phenylethyl chain at position 3. It is obtained in racemic form, the two enantiomers being separable thereafter.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from academic medicinal chemistry. It is present neither in hemp nor in any other known organism, and results from no transformation of a natural cannabinoid. It circulates solely as a research reagent intended for in vitro work and animal experimentation, never as a consumer product.

Status

Unscheduled

2-phénylindole substitué en position 3 par un groupe 2-nitro-1-phényléthyle, obtenu et étudié sous forme racémique. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux, ni avec les agonistes cannabinoïdes de synthèse de type indole-3-carboxamide.

Aucune donnée humaine n'est disponible. Les études précliniques recourent à la voie intrapéritonéale chez la souris, dans une fourchette de 1 à 30 mg/kg, avec un effet central attesté par la disparition des réponses chez l'animal dépourvu de récepteur CB1. Les travaux d'optimisation chimique signalent une faible solubilité aqueuse et une clairance métabolique rapide, deux limites qui ont motivé la mise au point d'analogues plus solubles et plus stables.

Les voies métaboliques ne sont pas cartographiées dans la littérature publiée : aucun métabolite n'a été identifié ni quantifié, et les enzymes impliquées ne sont pas caractérisées. Seule est rapportée une clairance métabolique rapide lors des évaluations de stabilité in vitro menées pendant l'optimisation du squelette 2-phénylindole.

Aucun dossier de toxicologie réglementaire n'existe et la molécule n'a jamais été administrée à l'être humain. Chez la souris, les doses actives ne produisent pas les signes cardinaux d'activation directe de CB1, à savoir catalepsie, hypothermie et ataxie motrice, aucun sevrage n'est précipité par le rimonabant après traitement répété, et aucune préférence ni aversion de place conditionnée n'est observée. Ces observations portent sur des expositions courtes chez le rongeur et ne préjugent en rien de la sécurité chez l'être humain, où le risque demeure entièrement inconnu.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est décrite. GAT211 échappe aux immunoessais cannabinoïdes usuels, qui ciblent les métabolites du THC, et son identification supposerait une analyse ciblée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec un étalon de référence. La substance n'apparaît pas dans les signalements des systèmes européens de surveillance des nouveaux produits de synthèse.

1. 1.Laprairie RB et al., Enantiospecific Allosteric Modulation of Cannabinoid 1 Receptor, ACS Chem Neurosci, 2017PMID 28103441
2. 2.Slivicki RA et al., Positive Allosteric Modulation of Cannabinoid Receptor Type 1 Suppresses Pathological Pain Without Producing Tolerance or Dependence, Biol Psychiatry, 2018PMID 28823711
3. 3.Garai S et al., Application of Fluorine- and Nitrogen-Walk Approaches: 2-Phenylindole Class of CB1 Positive Allosteric Modulators, J Med Chem, 2020
4. 4.Green HM et al., Determination of the Cannabinoid CB1 Receptor's Positive Allosteric Modulator Binding Site through Mutagenesis Studies, Pharmaceuticals, 2024DOI 10.3390/ph17020154
5. 5.Slivicki RA et al., Positive Allosteric Modulation of CB1 Signaling Enhances Morphine Antinociception and Attenuates Morphine Tolerance, Front Mol Neurosci, 2020DOI 10.3389/fnmol.2020.00054
6. 6.Brandt AL et al., Pharmacological evaluation of enantiomerically separated positive allosteric modulators of cannabinoid 1 receptor, GAT591 and GAT593, Front Pharmacol, 2022DOI 10.3389/fphar.2022.919605
7. 7.PubChem, Compound Summary CID 4402318 (GAT211)