DO34

Formula

C₂₆H₂₈F₃N₅O₄

Molar mass

531.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

129188708

First described

Décrite en 2016 par Daisuke Ogasawara et ses collègues du laboratoire de Benjamin Cravatt, au Scripps Research Institute, dans un article des PNAS consacré à une série d'urées de 1,2,3-triazole actives sur le système nerveux central. DO34 y figure sous le numéro 5, aux côtés de l'inhibiteur apparenté DH376 et de la sonde témoin inactive DO53, cette dernière servant à séparer les effets liés aux DAGL de ceux des cibles secondaires.

Origin

An entirely synthetic molecule. It does not exist in hemp, nor in animals, and it has never been identified in a consumer product. Its use is confined to pharmacology laboratories, where it serves as a chemical probe to switch off the production of 2-AG and observe what follows.

InChIKey

CQGMWUWJVBKTRM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

DO34 is a 1,2,3-triazole urea designed as a chemical probe of the endocannabinoid system. It does not act at the CB1 and CB2 receptors, where its binding is negligible beyond 1 µM, but covalently acylates the catalytic serine of the diacylglycerol lipases alpha and beta, the two enzymes that produce 2-arachidonoylglycerol. The values reported are close to 6 nM at recombinant human DAGL-alpha and 3 to 8 nM at DAGL-beta. In the mouse, an intraperitoneal injection blocks brain DAGL-alpha with an ED50 of 5 to 10 mg/kg and complete inhibition around 30 to 50 mg/kg: the brain level of 2-AG falls by about 80 % within two hours, accompanied by a decrease in anandamide, arachidonic acid and the prostaglandins PGD2 and PGE2, and by an accumulation of the precursor diacylglycerols. In cerebellar and hippocampal slices, the molecule abolishes the forms of synaptic plasticity that depend on 2-AG. The reverse side is documented in rodents: depletion of 2-AG increases anxiety, promotes vulnerability to stress and impairs fear extinction as well as spatial learning at high doses. Selectivity is not absolute, ABHD6, PLA2G7, ABHD2, CES1C and PAFAH2 being affected as well, which makes the use of the inactive control DO53 necessary in experimental protocols. Human data are entirely lacking: no clinical study, no pharmacokinetic profile in humans, no toxicity data.

No biosynthetic pathway. DO34 is a product of total synthesis belonging to the class of 1,2,3-triazole ureas, with no plant precursor and no known enzyme capable of forming it.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule. It does not exist in hemp, nor in animals, and it has never been identified in a consumer product. Its use is confined to pharmacology laboratories, where it serves as a chemical probe to switch off the production of 2-AG and observe what follows.

Status

Unscheduled

Urée de 1,2,3-triazole, famille des inhibiteurs covalents de sérine hydrolases. Le squelette associe une pipérazine protégée par un groupement tert-butyloxycarbonyle et portant un benzyle, reliée par une fonction urée à un triazole substitué par un phényle trifluorométhoxylé qui joue le rôle de groupe partant. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre.

Les données disponibles proviennent exclusivement de la souris. Par voie intrapéritonéale, DO34 franchit la barrière hématoencéphalique et engage sa cible dans le cerveau, avec une DE50 de 5 à 10 mg/kg sur la DAGL-alpha et une inhibition complète entre 30 et 50 mg/kg. L'effet est rapide, mesurable dès deux heures, et se maintient jusqu'à huit heures à forte dose, avec une récupération partielle de l'activité enzymatique à vingt-quatre heures. Cette cinétique reflète autant la demi-vie brève de la protéine DAGL-alpha, rapidement renouvelée, que la persistance du composé. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est publié.

Le mode d'action repose sur une acylation covalente : le fragment pipérazine reste fixé sur la sérine catalytique de l'enzyme tandis que le triazole se détache comme groupe partant, si bien que le retour à une activité normale dépend de la resynthèse de la protéine plutôt que de l'élimination du composé. Le devenir métabolique proprement dit, voies hépatiques et métabolites circulants, n'a pas été caractérisé dans la littérature publiée, ni chez l'animal ni chez l'homme.

Aucune donnée de toxicité humaine. Chez le rongeur, les signaux d'alerte sont neurocomportementaux et découlent de la perte de signalisation 2-AG : anxiété accrue, sensibilité augmentée aux conséquences du stress, extinction de la peur dégradée et apprentissage spatial ralenti aux doses élevées, avec une perte de poids lors d'une administration répétée à 30 mg/kg. L'invalidation génétique de la DAGL-alpha, qui produit un état comparable, s'accompagne d'hypophagie et d'une propension aux crises convulsives, ce qui constitue le principal motif de prudence pour tout inhibiteur pénétrant dans le système nerveux central. La sélectivité incomplète sur d'autres sérine hydrolases ajoute une source d'effets hors cible.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe : la molécule n'est pas recherchée en toxicologie clinique ou médico-légale et n'a pas été signalée sur le marché des produits de consommation. En laboratoire, l'identification passe par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, et l'engagement de la cible se mesure par profilage d'activité protéique en compétition, à l'aide de sondes dédiées aux diacylglycérol lipases.

1. 1.Ogasawara D. et al., Rapid and profound rewiring of brain lipid signaling networks by acute diacylglycerol lipase inhibition, PNAS 2016;113(1):26-33PMID 26668358
2. 2.Cavener V. S. et al., Inhibition of Diacylglycerol Lipase Impairs Fear Extinction in Mice, Frontiers in Neuroscience 2018
3. 3.Schurman L. D. et al., Diacylglycerol Lipase-Alpha Regulates Hippocampal-Dependent Learning and Memory Processes in Mice, Journal of Neuroscience 2019
4. 4.PubChem, DO34, CID 129188708 (formule et identifiants)