GAT229

Formula

C₂₂H₁₈N₂O₂

Molar mass

342.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

716590

First described

Le composé racémique GAT211, un 2-phénylindole, a été conçu par des chimistes médicinaux du groupe de Ganesh A. Thakur, à la Northeastern University de Boston, dans un programme consacré aux modulateurs allostériques du récepteur CB1. La séparation de ses deux énantiomères et leur caractérisation pharmacologique ont été publiées en 2017 par Laprairie et ses collaborateurs dans ACS Chemical Neuroscience : l'activité d'agoniste allostérique revient à l'énantiomère (R), baptisé GAT228, tandis que l'activité de modulateur allostérique positif revient à l'énantiomère (S), baptisé GAT229. Il s'agissait de la première démonstration d'une modulation allostérique positive de CB1 dépendante de la configuration absolue.

Origin

An entirely synthetic molecule, produced in an academic laboratory. It exists neither in cannabis, nor in any other plant, nor in any living organism. It circulates exclusively as a research reagent intended for work in cells and in rodents, and it has never been formulated for human use.

InChIKey

OHZDCJJHWPHZJD-IBGZPJMESA-N

Editorial estimate, not clinical.

GAT229 is the (S) enantiomer of the racemic 2-phenylindole GAT211. It behaves as a positive allosteric modulator of the CB1 receptor: it binds at a site distinct from the orthosteric pocket and increases both the affinity and the efficacy of the agonists present, endocannabinoids included, without activating the receptor on its own in most systems studied. In autaptic hippocampal neurons, it does not by itself reduce excitatory currents but amplifies the depolarisation-induced suppression of transmission, the signature of a potentiation of endogenous signalling. In the mouse, it remains without intrinsic effect on intraocular pressure while revealing the action of a subthreshold dose of THC or of WIN 55,212-2, and it attenuates corneal pain as well as cisplatin-induced neuropathic pain, these effects being abolished by the CB1 antagonist AM251. The published protocols report neither tolerance over four weeks nor marked cannabimimetic signs, which is the principal argument advanced for this pharmacological class. The literature is not homogeneous, however: depending on the assay used, a residual allosteric agonist activity has been observed, and the description of a modulator strictly devoid of intrinsic activity remains debated. No clinical trial, no pharmacokinetic profile and no human data are available.

No biological pathway exists: GAT229 is a product of organic synthesis, obtained by preparation of the racemate GAT211 and then separation of its two enantiomers. Its 2-phenylindole structure bears no relation to the terpenophenolic pathway that produces the cannabinoids of hemp from CBGA.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, produced in an academic laboratory. It exists neither in cannabis, nor in any other plant, nor in any living organism. It circulates exclusively as a research reagent intended for work in cells and in rodents, and it has never been formulated for human use.

Status

Unscheduled

2-phénylindole portant un groupe 2-nitro-1-phényléthyle en position 3, énantiomère (S) du racémique GAT211. La molécule appartient à la classe des modulateurs allostériques indoliques du récepteur CB1 et ne partage aucun élément du squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux ni de la chaîne polyinsaturée des endocannabinoïdes.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée pour GAT229 : biodisponibilité, demi-vie, distribution tissulaire et liaison aux protéines plasmatiques restent inconnues. Les travaux animaux emploient l'application oculaire topique ou l'injection intrapéritonéale, à des doses de l'ordre du milligramme par kilogramme chez la souris. L'obtention d'effets antinociceptifs et comportementaux par voie systémique suggère un passage de la barrière hémato-encéphalique, sans qu'aucune mesure de concentration cérébrale n'ait été rapportée. Aucune donnée humaine n'existe.

Aucune voie métabolique n'a été caractérisée pour cette molécule. Les enzymes responsables de sa transformation, l'existence éventuelle de métabolites actifs et les interactions avec les cytochromes P450 ne sont pas documentées. Le groupe nitro aliphatique porté par la chaîne latérale constitue une fonction chimiquement réactive dont le devenir métabolique n'a fait l'objet d'aucune publication pour GAT229.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été conduite et aucune exposition humaine n'est documentée. Les protocoles rongeurs publiés, dont un traitement quotidien poursuivi sur quatre semaines, ne rapportent ni développement de tolérance ni signes cannabimimétiques marqués, mais ces travaux visaient l'efficacité et non la sécurité : ils ne comportent ni histopathologie, ni détermination d'une dose sans effet nocif observé, ni évaluation de la génotoxicité ou de la toxicité de la reproduction. L'absence de signal ne vaut donc pas démonstration d'innocuité. Un point mérite d'être souligné : par définition, un modulateur allostérique positif amplifie l'action des agonistes présents, de sorte qu'une coexposition avec du THC ou avec un agoniste de synthèse pourrait majorer les effets de ces derniers. C'est le principal risque théorique identifiable en l'état des connaissances.

GAT229 ne fait l'objet d'aucune méthode de dépistage de routine, ni en toxicologie clinique, ni en médecine légale, ni en contrôle routier. Il échappe aux immunoessais cannabis, qui ciblent les métabolites du THC. Son identification relève de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en laboratoire spécialisé, et sa distinction d'avec son énantiomère GAT228 impose une séparation sur phase chirale, les deux composés partageant masse exacte et profil de fragmentation. Aucun signalement de saisie ni de circulation sur le marché des nouveaux produits de synthèse n'est documenté.

1. 1.Laprairie RB et al., Enantiospecific Allosteric Modulation of Cannabinoid 1 Receptor, ACS Chem Neurosci 2017;8(6):1188-1203PMID 28103441
2. 2.Mitjavila J et al., Enantiomer-specific positive allosteric modulation of CB1 signaling in autaptic hippocampal neurons, Pharmacol Res 2018PMID 29158048
3. 3.Cairns EA et al., The In Vivo Effects of the CB1-Positive Allosteric Modulator GAT229 on Intraocular Pressure, J Ocul Pharmacol Ther 2017;33(8):582-590PMID 28719234
4. 4.Thapa D et al., Allosteric Cannabinoid Receptor 1 (CB1) Ligands Reduce Ocular Pain and Inflammation, Molecules 2020;25(2):417PMID 31968549
5. 5.Bagher AM et al., Cannabinoid receptor 1 positive allosteric modulator (GAT229) attenuates cisplatin-induced neuropathic pain in mice, Saudi Pharm J 2023;31(2):255-264PMID 36942271
6. 6.Green HM et al., Determination of the Cannabinoid CB1 Receptor's Positive Allosteric Modulator Binding Site through Mutagenesis Studies, Pharmaceuticals 2024;17(2):154PMID 38399369
7. 7.Brandt AL et al., Pharmacological evaluation of enantiomerically separated positive allosteric modulators of cannabinoid 1 receptor, GAT591 and GAT593, Front Pharmacol 2022;13:919605PMID 36386195
8. 8.PubChem, Compound Summary CID 716590 (GAT229)