GW405833

Formula

C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₃

Molar mass

447.40 g·mol⁻¹

CAS

180002-83-9

PubChem CID

9911463

First described

Décrit en 1996 par Gallant et ses collaborateurs, chez Merck Frosst au Canada, dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, sous le code interne L-768242, au sein d'une série d'indoles conçue pour le récepteur cannabinoïde dit périphérique, cloné quelques années plus tôt. GlaxoSmithKline a ensuite repris le composé sous le code GW405833 et en a publié la caractérisation pharmacologique et pharmacocinétique complète en 2005, avec l'équipe de Valenzano, dans Neuropharmacology. La molécule n'a jamais dépassé le stade de l'outil de recherche préclinique.

Origin

A wholly synthetic molecule. It exists neither in Cannabis sativa nor in any known living organism, and shares no structural kinship with the plant cannabinoids. It arose from an industrial medicinal chemistry programme selectively targeting the CB2 receptor, and today serves as a pharmacological reagent in the laboratory, including as a starting point for radiolabelled tracers intended for CB2 receptor imaging.

InChIKey

FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

GW405833, initially described under the code L-768242, is a synthetic aminoalkylindole used as a selective partial agonist of the CB2 cannabinoid receptor. Its affinity for the human CB2 receptor lies around a few nanomolar, against several thousand nanomolar for CB1, and its functional efficacy plateaus at roughly half that of a full agonist. In rodents, it reduces hyperalgesia in models of neuropathic, inflammatory and postoperative pain; the effect disappears in mice lacking the CB2 receptor and is abolished by a CB2 antagonist, which long served as an argument in favour of analgesia without central effect. That picture has become markedly more complicated since. At the highest doses, analgesia, sedation, ataxia and catalepsy appear, which persist in CB2-null mice and therefore mark an off-target action; the molecule penetrates the central nervous system substantially instead of remaining peripheral; it antagonises several CB1 receptor pathways instead of merely ignoring them; and in an osteoarthritic rat knee it sensitises the joint mechanoreceptors through a TRPV1-dependent mechanism, the opposite of the intended effect. GW405833 has never been the subject of clinical development and human data are entirely lacking, whether on efficacy, pharmacokinetics or tolerability. The recent literature treats it as a pharmacological tool whose results call for cautious interpretation, and not as a drug candidate.

No biosynthetic pathway: the molecule has no natural equivalent and comes exclusively from organic synthesis, by acylation of the indole nitrogen of a substituted indole using a dichlorinated aroyl derivative.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic molecule. It exists neither in Cannabis sativa nor in any known living organism, and shares no structural kinship with the plant cannabinoids. It arose from an industrial medicinal chemistry programme selectively targeting the CB2 receptor, and today serves as a pharmacological reagent in the laboratory, including as a starting point for radiolabelled tracers intended for CB2 receptor imaging.

Status

Unscheduled

Aminoalkylindole de synthèse, apparenté à la série de la pravadoline. Le noyau indole porte un méthyle en position 2, un méthoxy en position 5 et une chaîne 2-(morpholin-4-yl)éthyle en position 3, tandis que son azote est acylé par un groupe 2,3-dichlorobenzoyle. Cette disposition est l'inverse de celle des cannabinoïdes de synthèse rencontrés sur le marché illicite, chez lesquels le groupe aroyle occupe la position 3 et la chaîne aminoalkyle l'azote. La structure ne comporte ni cycle résorcinol ni chaîne terpénique, contrairement aux cannabinoïdes du chanvre.

Les données publiées sont exclusivement animales. Chez le rongeur, l'administration intrapéritonéale produit des concentrations plasmatiques croissant de façon linéaire avec la dose, et la molécule pénètre substantiellement le système nerveux central, ce qui contredit l'idée d'un agoniste CB2 confiné à la périphérie et complique l'interprétation des effets comportementaux observés. Un analogue fluoroéthylé marqué au fluor 18, développé comme traceur d'imagerie, montre une captation cérébrale modérée chez la souris et le rat mais un lavage lent, attribué à la rétention d'un radiométabolite. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'existe : la molécule n'a jamais été administrée à l'humain dans un cadre publié.

Le métabolisme de GW405833 n'est pas caractérisé dans la littérature accessible : ni les voies de biotransformation, ni les isoformes du cytochrome P450 impliquées, ni les métabolites majeurs ne sont décrits. Le seul indice disponible provient du traceur fluoroéthylé dérivé de la molécule, dont l'évaluation préclinique a mis en évidence un radiométabolite persistant dans le cerveau et le plasma, signe d'une biotransformation active mais de nature non élucidée. Aucune donnée humaine n'existe.

Aucune donnée humaine de sécurité n'est disponible : la molécule n'est jamais entrée en développement clinique. Chez le rongeur, l'effet sur l'hyperalgésie s'obtient sans sédation ni catalepsie dans une plage de doses intermédiaires, mais les doses les plus élevées provoquent analgésie, sédation, ataxie et catalepsie ; ces effets persistent chez les souris dépourvues de récepteur CB2, ce qui les rattache à une action hors cible et non au mécanisme visé. Un travail sur le genou arthrosique du rat rapporte un effet paradoxal de sensibilisation des mécanorécepteurs articulaires, dépendant de TRPV1, soit une aggravation de la douleur en tissu lésé. L'antagonisme du récepteur CB1 mis en évidence en 2017 constitue un facteur de confusion supplémentaire pour l'interprétation des études. Les fiches de sécurité agrégées par PubChem retiennent la mention de danger H301, toxique en cas d'ingestion. En l'absence de toute évaluation encadrée chez l'humain, le profil de risque d'un usage non médical reste inconnu.

Aucune méthode médico-légale dédiée n'est documentée, et la molécule ne figure dans aucun panel toxicologique de routine. Elle n'a pas été signalée sur le marché des nouvelles substances psychoactives, ce qui explique l'absence de travaux forensiques la concernant. Les tests immunologiques cannabiniques, qui ciblent les métabolites du THC, ne la détectent pas : sa structure d'aminoalkylindole n'a rien de commun avec celle du THC. Son identification exigerait une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec un standard de référence certifié, disponible pour la recherche.

1. 1.Gallant M et al., New class of potent ligands for the human peripheral cannabinoid receptor, Bioorg Med Chem Lett 1996;6(19):2263-2268 (description originale de L-768242, Merck Frosst)DOI 10.1016/0960-894X(96)00426-X
2. 2.Valenzano KJ et al., Pharmacological and pharmacokinetic characterization of the cannabinoid receptor 2 agonist, GW405833, utilizing rodent models of acute and chronic pain, anxiety, ataxia and catalepsy, Neuropharmacology 2005;48(5):658-672PMID 15814101
3. 3.Whiteside GT et al., A role for cannabinoid receptors, but not endogenous opioids, in the antinociceptive activity of the CB2-selective agonist, GW405833, Eur J Pharmacol 2005;528(1-3):65-72PMID 16316650
4. 4.Dhopeshwarkar A, Murataeva N, Makriyannis A, Straiker A, Mackie K, Two Janus Cannabinoids That Are Both CB2 Agonists and CB1 Antagonists, J Pharmacol Exp Ther 2017;360(2):300-311PMID 27927913
5. 5.Schuelert N, McDougall JJ, Paradoxical effects of the cannabinoid CB2 receptor agonist GW405833 on rat osteoarthritic knee joint pain, Osteoarthritis Cartilage 2010;18(11):1536-1543PMID 20863899
6. 6.Clayton N, Marshall FH, Bountra C, O'Shaughnessy CT, CB1 and CB2 cannabinoid receptors are implicated in inflammatory pain, Pain 2002;96(3):253-260PMID 11972997
7. 7.LaBuda CJ, Koblish M, Little PJ, Cannabinoid CB2 receptor agonist activity in the hindpaw incision model of postoperative pain, Eur J Pharmacol 2005;527(1-3):172-174PMID 16316653
8. 8.Moldovan RP et al., Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of fluorine-18 labelled FE-GW405833 as a PET tracer for type 2 cannabinoid receptor imaging, Bioorg Med Chem 2011;19(15):4499-4505PMID 21737287
9. 9.ChEMBL, données d'activité mesurée de GW405833 sur CB1 et CB2 (CHEMBL73711)
10. 10.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche ligand GW405833 (GtoPdb 11149)
11. 11.PubChem, fiche composé GW405833 (CID 9911463), identifiants, classification structurale et mentions de danger GHS
12. 12.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, version consolidée (familles génériques de cannabinoïdes de synthèse)