JD5037

Formula

C₂₇H₂₇Cl₂N₅O₃S

Molar mass

572.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

66553204

First described

Conçue chez Jenrin Discovery par Robert J. Chorvat, Jerrold Berbaum, Karen Seriacki et John F. McElroy, qui ont publié la série en 2012 dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. Le programme partait de l'ibipinabant (SLV-319), bloqueur CB1 très sélectif mais fortement pénétrant dans le cerveau, et lui a greffé des fonctions polaires destinées à limiter cette pénétration tout en conservant l'affinité et la sélectivité pour le récepteur. Deux chefs de file en sont issus, JD-5006 et JD-5037. La caractérisation in vivo a paru la même année, en août 2012, dans Cell Metabolism, sous la signature de Joseph Tam, Resat Cinar et de leurs coauteurs du laboratoire de George Kunos au National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.

Origin

An entirely synthetic molecule. It is produced neither by hemp nor by the human body, and has never been isolated from a natural product. It was built in the laboratory as a drug candidate against visceral obesity and its metabolic complications, then never progressed beyond the preclinical stage. It circulates today as a research reagent, with no established human use.

InChIKey

GTCSIQFTNPTSLO-RPWUZVMVSA-N

Editorial estimate, not clinical.

JD5037 is a peripherally restricted inverse agonist of the CB1 receptor: it binds CB1 with an affinity of 0.35 nanomolar and more than 700-fold more weakly to CB2, but its design is aimed above all at preventing it from reaching the brain. This restriction rests on three converging lines of evidence in the mouse: a brain-to-plasma concentration ratio below 2% after a single administration and close to 7% after prolonged treatment, the absence of brain CB1 receptor occupancy measured by positron emission tomography, and the molecule's inactivity in the behavioural tests where its brain-penetrant parent, ibipinabant, is active. In the diet-induced obese mouse, an oral dose of 3 mg/kg per day for four weeks reduces weight, adiposity and hepatic steatosis, and normalises both blood glucose and insulin levels. The mechanism proposed by Tam and co-authors runs through the lifting of leptin resistance: the molecule decreases leptin secretion by adipocytes and increases its renal clearance, which restores sensitivity to the endogenous hormone. The clearest argument is a negative one: the effect disappears in ob/ob and db/db mice, which lack leptin or its receptor. The reduction in food intake is moreover transient, tolerance setting in after about a fortnight. Later work has linked these effects to digestive relays, in particular CB1 on ghrelin-producing cells and on vagal and splanchnic sensory neurons, without the respective contribution of these pathways being settled. The molecule has been studied in many other animal models, including alcohol consumption, fibrosis, pulmonary hypertension and nerve regeneration, but it has never entered clinical trials: human data are entirely lacking, and no therapeutic benefit is established in human beings.

No biosynthetic pathway exists for this molecule: JD5037 is a product of organic synthesis, with no plant precursor and no enzymatic intermediate. Hemp does not make it and it appears in no natural cannabinoid profile. Its construction takes up the diarylpyrazoline core of ibipinabant, to which an amide fragment derived from L-valine has been attached; it is this polar extension that limits passage into the brain. A version labelled with eight deuterium atoms has been prepared from deuterated L-valine, as an internal analytical standard.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule. It is produced neither by hemp nor by the human body, and has never been isolated from a natural product. It was built in the laboratory as a drug candidate against visceral obesity and its metabolic complications, then never progressed beyond the preclinical stage. It circulates today as a research reagent, with no established human use.

Status

Unscheduled

Diarylpyrazoline de la lignée de l'ibipinabant : noyau 4,5-dihydro-1H-pyrazole portant un 4-chlorophényle et un phényle, relié par une fonction carboximidamide à un sulfonamide de 4-chlorobenzène, et prolongé par un fragment amide dérivé de la L-valine. C'est cette extension polaire, absente de l'ibipinabant, qui restreint le passage de la barrière hémato-encéphalique. La molécule ne dérive pas du squelette terpénophénolique du cannabis ; elle appartient à la même famille chimique que les bloqueurs CB1 développés dans les années 2000.

Actif par voie orale chez l'animal, en gavage dans les études réglementaires et à 3 mg/kg par jour dans les modèles murins d'obésité. Le trait dominant est la faible exposition cérébrale : rapport cerveau sur plasma inférieur à 2 % après une prise unique, voisin de 7 % après traitement prolongé, sans occupation détectable des récepteurs CB1 du cerveau en imagerie par émission de positons. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont mis en évidence une cinétique non linéaire, la dose la plus élevée conduisant dans les deux espèces à des aires sous la courbe plus basses qu'attendu, ce qui évoque une saturation de l'absorption ou de l'élimination. Chez le chien, un accès libre à la nourriture a multiplié par environ 4,5 l'aire sous la courbe extrapolée à l'infini à la dose de 20 mg/kg, signe que la prise alimentaire favorise l'absorption. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'a été publié.

Le devenir métabolique de JD5037 chez l'être humain n'est pas documenté : ni les isoformes du cytochrome P450 impliquées, ni les métabolites majeurs, ni les voies d'élimination ne figurent dans la littérature accessible, faute d'étude clinique. Un analogue marqué à huit atomes de deutérium a été synthétisé en 2017 par l'équipe de Malliga R. Iyer, explicitement destiné à servir d'étalon interne pour le dosage de la molécule par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse lors d'études d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion chez l'humain ; ces études n'ont pas été publiées. Chez le rat et le chien, seule la cinétique non linéaire observée aux fortes doses renseigne indirectement sur des processus saturables, sans identification des métabolites.

Le dossier préclinique le plus complet est une étude de toxicité à doses répétées par voie orale, chez le rat Sprague-Dawley jusqu'à 34 jours à 10, 40 et 150 mg/kg par jour, et chez le chien Beagle pendant 28 jours à 5, 20 et 75 mg/kg par jour. Chez le rat, l'examen neurocomportemental a relevé une fréquence accrue de comportements stéréotypés et un ralentissement des réponses réflexes et sensorielles, ainsi que, lors des observations quotidiennes, des épisodes sporadiques de baisse d'activité et des convulsions dans les deux sexes, sans relation nette avec la dose. Ce signal nerveux mérite d'être souligné pour une molécule censée rester en périphérie. Chez le chien mâle, la dose la plus élevée s'est accompagnée d'une hyperplasie et d'une inflammation du tissu lymphoïde associé à l'intestin, réversibles après arrêt. Les doses sans effet indésirable observé ont été fixées à 150 mg/kg par jour chez le rat, et à 20 puis 75 mg/kg par jour chez le chien mâle et femelle respectivement. Un second signal est hépatique et va à l'encontre de l'usage envisagé : chez des souris dépourvues du transporteur de phospholipides biliaires MDR2, un traitement oral prolongé a aggravé l'atteinte du foie, avec élévation des transaminases et des phosphatases alcalines, hausse des acides biliaires sériques, fibrose et remodelage des voies biliaires accrus, conduisant les auteurs à appeler à la prudence dans les cholestases. Aucune donnée de sécurité humaine n'existe, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'être humain.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : ce n'est pas un produit de consommation, elle ne figure ni dans les panels toxicologiques urinaires ou salivaires courants, ni dans les systèmes d'alerte européens sur les nouvelles substances psychoactives. Les dosages publiés relèvent de la bioanalyse pharmaceutique, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec un analogue octadeutéré comme étalon interne. L'exposition cérébrale, elle, a été évaluée par tomographie par émission de positons avec un radioligand du récepteur CB1. Aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée.

1. 1.Chorvat RJ et coll., JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted (PR) cannabinoid-1 receptor blockers related to SLV-319 (ibipinabant) as metabolic disorder therapeutics devoid of CNS liabilities, Bioorg Med Chem Lett 2012PMID 22959249
2. 2.Tam J et coll., Peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reduces obesity by reversing leptin resistance, Cell Metab 2012;16(2):167-179PMID 22841573
3. 3.Kale VP et coll., Preclinical toxicity evaluation of JD5037, a peripherally restricted CB1 receptor inverse agonist, in rats and dogs for treatment of nonalcoholic steatohepatitis, Regul Toxicol Pharmacol 2019PMID 31580887
4. 4.Chen J et coll., Peripherally Restricted CB1 Receptor Inverse Agonist JD5037 Treatment Exacerbates Liver Injury in MDR2-Deficient Mice, Cells 2024PMID 38994954
5. 5.Iyer MR et coll., Synthesis of octadeuterated JD5037, J Labelled Comp Radiopharm 2017PMID 28545167
6. 6.Cinar R, Iyer MR, Kunos G, The therapeutic potential of second and third generation CB1R antagonists, Pharmacol Ther 2020PMID 31926199
7. 7.Godlewski G et coll., Targeting Peripheral CB1 Receptors Reduces Ethanol Intake via a Gut-Brain Axis, Cell Metab 2019PMID 31105045
8. 8.Onimus O et coll., Inhibition of peripheral CB1 receptors modulates food intake and metabolic efficiency in obesity independently of the gut-brain vagal axis, Br J Pharmacol 2026PMID 42155998
9. 9.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche ligand JD5037 (ligand 10690, données d'affinité CB1)
10. 10.PubChem, composé CID 66553204 (JD-5037), agoniste inverse du récepteur cannabinoïde 1