HEADihomo-gamma-linolenoylethanolamide

Formula

C₂₂H₃₉NO₂

Molar mass

349.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5353407

First described

Isolée du cerveau de porc et décrite en 1993 par Lumir Hanus, Asher Gopher, Shlomo Almog et Raphael Mechoulam, dans le Journal of Medicinal Chemistry, aux côtés du docosatétraénoyléthanolamide : ces deux amides d'éthanolamine furent les premiers congénères de l'anandamide identifiés dans le tissu cérébral, moins de deux ans après l'anandamide elle-même. Sa pharmacologie sur récepteurs humains recombinants a été précisée en 1995 par Christian Felder et ses collaborateurs, et les exigences structurales de la liaison au récepteur CB1 dans cette série chimique ont été systématisées en 1997 par Sheskin, Hanus, Slager, Vogel et Mechoulam.

Origin

An endogenous mammalian molecule, unrelated to cannabis: it does not exist in the plant and comes from no plant biosynthetic pathway. First demonstrated in the pig brain, it was subsequently found in various mammalian and invertebrate tissues, and it is today measured in trace amounts in human plasma and cerebrospinal fluid by lipidomic panels. Its precursor, dihomo-gamma-linolenic acid, derives from dietary gamma-linolenic acid, abundant in borage, blackcurrant and evening primrose oils, elongated by the elongase ELOVL5: the tissue availability of this fatty acid therefore governs that of its ethanolamide.

InChIKey

ULQWKETUACYZLI-YHTMAJSVSA-N

Editorial estimate, not clinical.

A minor congener of anandamide, dihomo-gamma-linolenoylethanolamide differs from it only by a missing double bond on the fatty chain. Isolated from pig brain in 1993, it binds to the CB1 and CB2 receptors with comparable affinity at the two subtypes, of the order of a few hundred nanomolar at recombinant human receptors, that is, appreciably more weakly than anandamide in the same system; other assays, carried out on brain membranes, report much lower values, which illustrates how far such measurements depend on the protocol and on enzymatic hydrolysis. The structure-activity analysis of the series of 20-carbon omega-6 ethanolamides places the molecule at the threshold of cannabinoid activity: three double bonds are enough to preserve binding to CB1, two abolish it. Beyond this binding, the literature has established practically nothing, neither a characterisation of functional efficacy, nor a documented action at TRPV1, GPR55, PPAR-gamma or 5-HT1A, nor any attributed physiological role. Like the other N-acylethanolamines, the molecule is produced on demand in membranes and rapidly degraded by FAAH, which leaves it a short duration of action; by competing at that same enzyme it might indirectly raise anandamide levels, a mechanism known as the entourage effect, but this point has not been demonstrated for it in particular. Human data are entirely lacking: it is measured in plasma and cerebrospinal fluid only as a lipidomic marker, and it has never been administered.

The pathway common to the N-acylethanolamines, on demand rather than from storage: an N-acyltransferase transfers a dihomo-gamma-linolenoyl residue onto a membrane phosphatidylethanolamine to form the corresponding N-acyl-phosphatidylethanolamine, which NAPE-PLD then hydrolyses into dihomo-gamma-linolenoylethanolamide. Alternative routes exist, proceeding via ABHD4, the N-acyl-lysoPE intermediates and the glycerophosphodiesterases GDE1, GDE4 and GDE7. Tissue levels follow the dietary content of gamma-linolenic acid and dihomo-gamma-linolenic acid, since the availability of the precursor governs production.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous mammalian molecule, unrelated to cannabis: it does not exist in the plant and comes from no plant biosynthetic pathway. First demonstrated in the pig brain, it was subsequently found in various mammalian and invertebrate tissues, and it is today measured in trace amounts in human plasma and cerebrospinal fluid by lipidomic panels. Its precursor, dihomo-gamma-linolenic acid, derives from dietary gamma-linolenic acid, abundant in borage, blackcurrant and evening primrose oils, elongated by the elongase ELOVL5: the tissue availability of this fatty acid therefore governs that of its ethanolamide.

Status

Endogenous

N-acyléthanolamine (NAE) polyinsaturée de série oméga-6 : amide formé entre l'acide dihomo-gamma-linolénique (20:3 n-6) et l'éthanolamine. Congénère direct de l'anandamide, dont elle ne diffère que par une double liaison en moins sur la chaîne grasse, le résidu dihomo-gamma-linolénoyle remplaçant le résidu arachidonoyle.

Aucune étude de pharmacocinétique, humaine ou animale, n'a été publiée pour cette molécule. Comme les autres N-acyléthanolamines, elle est très lipophile, s'insère dans les membranes, n'est pas stockée mais produite localement à la demande, et sa durée d'action fonctionnelle est brève du fait d'une hydrolyse enzymatique rapide. Une administration orale se heurterait à l'hydrolyse intestinale et hépatique, qui limite fortement l'exposition systémique des amides d'acides gras. Ses concentrations tissulaires dépendent avant tout de la disponibilité du précurseur, donc de l'apport alimentaire en acide gamma-linolénique et en acide dihomo-gamma-linolénique.

L'inactivation revient principalement à la FAAH, qui coupe la liaison amide en acide dihomo-gamma-linolénique et éthanolamine ; la NAAA, hydrolase lysosomale opérant en milieu acide et préférant nettement le palmitoyléthanolamide, ne joue qu'un rôle secondaire. L'acide gras libéré rejoint le métabolisme lipidique ordinaire, où il sert de substrat à la cyclooxygénase pour les prostaglandines de série 1 et à la delta-5-désaturase FADS1, qui le convertit partiellement en acide arachidonique, cette conversion restant limitée par la faible activité de l'enzyme. Parce que la FAAH dégrade également l'anandamide, une charge en dihomo-gamma-linolénoyléthanolamide entre en compétition pour l'enzyme, mécanisme d'entourage décrit pour la famille des N-acyléthanolamines mais non vérifié spécifiquement pour ce composé.

Aucune donnée de toxicologie, humaine ou animale, n'existe pour cette molécule administrée. Il s'agit d'un constituant endogène normal des tissus de mammifère, présent à l'état de traces, ce qui rend improbable une toxicité intrinsèque aux niveaux physiologiques. Aucun cas d'intoxication, aucun signalement de mésusage et aucun potentiel d'abus ne sont documentés : l'affinité faible pour CB1 et l'absence d'efficacité fonctionnelle caractérisée ne laissent pas attendre d'effet psychotrope. Les effets d'une supplémentation isolée n'ont jamais été évalués, chez le sujet sain comme chez le patient, et aucune interaction médicamenteuse n'est décrite.

La quantification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, en LC-MS/MS classique sur plasma ou en nano LC-MS/MS sur liquide céphalorachidien, au sein des panels lipidomiques qui dosent conjointement endocannabinoïdes et N-acyléthanolamines avec des étalons internes marqués aux isotopes stables. Faute d'étalon deutéré commercial propre à cette molécule, les méthodes publiées lui attribuent celui du linoléoyléthanolamide, de comportement chromatographique voisin ; les concentrations mesurées se situent dans la gamme picomolaire à nanomolaire. L'usage est strictement scientifique : la molécule étant endogène et non contrôlée, elle ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale ni d'aucun test de dépistage.

1. 1.Hanus L., Gopher A., Almog S., Mechoulam R., Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor, J Med Chem 1993 (isolement à partir de cerveau de porc)PMID 8411021
2. 2.Felder C.C. et al., Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Mol Pharmacol 1995 (affinité équivalente sur CB1 et CB2)PMID 7565624
3. 3.Sheskin T., Hanus L., Slager J., Vogel Z., Mechoulam R., Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor, J Med Chem 1997 (série 20:x n-6, trois ou quatre doubles liaisons requises)PMID 9057852
4. 4.LIPID MAPS, Dihomo-gamma-linolenoyl-EA, LMFA08040011 (classification, Ki CB1 857 nM et CB2 598 nM)
5. 5.Tsuboi K., Uyama T., Okamoto Y., Ueda N., Endocannabinoids and related N-acylethanolamines: biological activities and metabolism, Inflamm Regen 2018 (voies NAPE-PLD, ABHD4, GDE ; dégradation FAAH et NAAA)
6. 6.Kantae V. et al., Quantitative profiling of endocannabinoids and related N-acylethanolamines in human CSF using nano LC-MS/MS, J Lipid Res 2017 (dosage du DGLEA, choix de l'étalon interne)PMID 27999147
7. 7.Console-Bram L. et al., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown (revue, Ki 53,4 nM de l'éthanolamide 20:3 n-6 sur CB1)
8. 8.Bruins Slot A. et al., The expanding field of cannabimimetic and related lipid mediators (revue : liaison à CB1, présence tissulaire, statut d'endocannabinoïde non établi)
9. 9.PubChem CID 5353407, Dihomo-gamma-linolenoyl ethanolamide (formule et identifiants)