JNJ-42165279

Formula

C₁₈H₁₇ClF₂N₄O₃

Molar mass

410.80 g·mol⁻¹

CAS

1346528-50-4

PubChem CID

54576693

First described

Décrite publiquement en 2015 par J. M. Keith et ses collègues de Janssen Research & Development, dans un article de caractérisation préclinique publié par ACS Medicinal Chemistry Letters. Le développement clinique a atteint la phase 2, avec des essais de preuve de concept dans l'anxiété sociale, la dépression majeure avec détresse anxieuse, le trouble du spectre de l'autisme puis le trouble de stress post-traumatique, dont les résultats ont été publiés entre 2020 et 2026.

Origin

A wholly synthetic molecule, with no known natural occurrence. It was designed by Janssen Research & Development (Johnson & Johnson group) within a series of arylpiperazine ureas intended for FAAH inhibition. It has never been marketed and exists only in preclinical research and in clinical trials.

InChIKey

YWGYNGCRVZLMCS-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

JNJ-42165279 is not a cannabinoid: it is an arylpiperazine urea that inhibits FAAH (fatty acid amide hydrolase), the enzyme responsible for hydrolysing anandamide, oleoylethanolamide and palmitoylethanolamide. The urea carbonyl carbamylates the catalytic serine of the enzyme and forms a slowly reversible covalent adduct; inhibition is potent in cells, of the order of 75 nM, and selective, with no direct affinity reported for the CB1 or CB2 receptors. The effect therefore passes entirely through the accumulation of the substrate lipids, which then stimulate their own targets: CB1, CB2 and TRPV1 for anandamide, PPARα for the other two. In healthy volunteers, positron emission tomography shows brain FAAH occupancy of 96 to 98%, with plasma anandamide increased 5- to 10-fold and cerebrospinal fluid anandamide increased 45- to 77-fold. The target is thus unambiguously engaged, but clinical benefit does not follow: the phase 2 trials in social anxiety, major depression with anxious distress, autism spectrum disorder and post-traumatic stress disorder all missed their primary endpoint. No therapeutic effect is established in human beings.

No biological pathway: the molecule comes from no living organism and has nothing to do with the biosynthesis of hemp cannabinoids. It is obtained by organic synthesis, in the class of arylpiperazine ureas, by combining a 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole motif with a 4-chloropyridin-3-ylamine.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic molecule, with no known natural occurrence. It was designed by Janssen Research & Development (Johnson & Johnson group) within a series of arylpiperazine ureas intended for FAAH inhibition. It has never been marketed and exists only in preclinical research and in clinical trials.

Status

Unscheduled

Urée arylpipérazinique. Le squelette associe une pipérazine N-carboxamide, un groupe 4-chloropyridin-3-yle porté par l'azote de l'urée et un méthylène relié à un noyau 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole. Cette architecture est étrangère aux terpénophénols du chanvre : il n'y a ni cycle résorcinol, ni chaîne alkyle latérale, ni motif cannabinoïde.

Administration par voie orale. Chez le volontaire sain, dans une étude de doses répétées croissantes conduite sur dix jours, la demi-vie plasmatique moyenne s'est située entre 8,1 et 14,1 heures, avec une accumulation modérée à l'état d'équilibre. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, la fraction libre étant estimée entre 6,4 et 7,5 %. Le passage vers le système nerveux central est réel mais quantitativement faible : les concentrations mesurées dans le liquide céphalorachidien représentaient un peu plus de 3 % du pic plasmatique. Cela suffit néanmoins à saturer la cible, puisque l'occupation cérébrale de la FAAH mesurée par tomographie par émission de positons avec le traceur [11C]MK-3168 atteint 96 à 98 % dès les paliers intermédiaires et reste supérieure à 80 % au creux résiduel. L'activité FAAH des leucocytes s'effondre sous les 11 % de sa valeur initiale et le reste tout au long du traitement.

Le devenir métabolique détaillé n'est pas publié dans la littérature accessible. Le mécanisme d'action repose lui-même sur une réaction chimique avec la cible : la molécule se comporte en substrat de la FAAH et carbamyle la sérine catalytique, formant un adduit covalent lentement réversible qui inactive l'enzyme. Les essais d'interaction menés sur microsomes hépatiques humains ne montrent qu'une inhibition faible du CYP2D6, à des concentrations très supérieures aux expositions cliniques. Chez le volontaire sain, les concentrations d'acide arachidonique du liquide céphalorachidien restent inchangées sous traitement, ce qui confirme que le blocage porte bien sur l'hydrolyse des amides d'acides gras et non sur une étape ultérieure.

Le profil observé chez l'être humain est resté modéré. Dans les études de phase 1 chez le volontaire sain, aucun décès, aucun événement indésirable grave ou sévère et aucun arrêt de traitement pour effet indésirable n'ont été rapportés ; les manifestations les plus fréquentes étaient des céphalées, des douleurs dorsales et de la fatigue, avec quelques élévations discrètes et réversibles des transaminases. Les essais de phase 2 menés ensuite ont conclu à une tolérance acceptable, sans signal nouveau. Un point mérite d'être signalé : chez le rat Sprague-Dawley, une exposition in utero à des niveaux très supérieurs aux expositions pharmacologiques a augmenté l'incidence de cataractes nucléaires chez les jeunes, sur un fond de lésions du cristallin déjà spontanément présentes dans cette souche. Enfin, en janvier 2016, après l'accident clinique survenu à Rennes avec un autre inhibiteur de la FAAH, le BIA 10-2474, l'administration a été suspendue par précaution dans les essais de JNJ-42165279, alors qu'aucun événement indésirable grave n'y avait été observé ; les essais ont ensuite repris. Les données de sécurité au long cours restent limitées.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe : la molécule n'est ni un stupéfiant classé, ni une substance recherchée dans les panels toxicologiques ou antidopage courants. Dans le cadre des essais cliniques, le dosage a été réalisé par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans le plasma, le liquide céphalorachidien et les urines. Un marqueur pharmacodynamique complémentaire existe : l'effondrement de l'activité FAAH des leucocytes et l'élévation marquée des amides d'acides gras circulants, en particulier l'anandamide, signent une inhibition de l'enzyme.

1. 1.Keith JM et al., Preclinical Characterization of the FAAH Inhibitor JNJ-42165279, ACS Med Chem Lett, 2015PMID 26713105
2. 2.Postnov A et al., Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibition by JNJ-42165279: A Multiple-Ascending Dose and a Positron Emission Tomography Study in Healthy Volunteers, Clin Transl Sci, 2018PMID 29575526
3. 3.Schmidt ME et al., The effects of inhibition of FAAH by JNJ-42165279 in social anxiety disorder, Neuropsychopharmacology, 2021PMID 33070154
4. 4.Schmidt ME et al., Efficacy and safety of adjunctive JNJ-42165279 in major depressive disorder with anxious distress, Eur Neuropsychopharmacol, 2026PMID 41616640
5. 5.Klein ME et al., Efficacy and safety of JNJ-42165279 in adolescents and adults with autism spectrum disorder, Neuropsychopharmacology, 2024PMID 39414987
6. 6.Mayo LM et al., Elevating anandamide via FAAH inhibition combined with internet-delivered CBT in post-traumatic stress disorder, Neuropsychopharmacology, 2025PMID 40382500
7. 7.van Heerden M et al., Exacerbation of Background Nuclear Cataracts in Sprague-Dawley Rats in Embryo-Fetal Development Studies With JNJ-42165279, Toxicol Pathol, 2021PMID 34128434
8. 8.ChEMBL, fiche du composé CHEMBL4297294 (JNJ-42165279), données de bioactivité FAAH et CYP2D6
9. 9.PubChem, fiche du composé CID 54576693 (JNJ-42165279)
10. 10.Wikipedia (anglais), JNJ-42165279, suspension de précaution des essais en janvier 2016