JWH-015

Formula

C₂₃H₂₁NO

Molar mass

327.40 g·mol⁻¹

CAS

155471-08-2

PubChem CID

4273754

First described

La molécule est issue du laboratoire de John W. Huffman, à l'université Clemson, dans la série des indoles cannabimimétiques développée au début des années 1990 pour cartographier les récepteurs CB1 et CB2. Elle a rapidement quitté le statut de simple point d'une courbe de relations structure-activité pour devenir un réactif de pharmacologie très utilisé : sa préférence pour le récepteur CB2 en a fait, pendant deux décennies, l'un des outils standard des travaux sur l'immunité, l'inflammation et la douleur. Elle est employée à ce titre dans des centaines d'études précliniques, ce qui la distingue de la plupart des autres codes JWH, connus surtout par la toxicologie médico-légale.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. Its main circulation is that of a laboratory reagent sold to research teams. It has nonetheless been found in Spice-type herbal smoking mixtures, and is among the synthetic cannabinoids routinely sought in the hair of chronic users of these products. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

InChIKey

LJSBBBWQTLXQEN-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

JWH-015 holds a place apart in the series of John W. Huffman: whereas most JWH codes are known through seizures of smoking mixtures, this one is first of all a laboratory reagent, used for two decades to interrogate the CB2 receptor in work on immunity, inflammation and pain. That career rests on a short side chain. The work of Aung and co-workers on the N-1 chain length of cannabimimetic indoles established that high affinity at both receptors requires at least three carbons and becomes optimal at five, a chain of seven causing binding at both targets to collapse. With a propyl, JWH-015 therefore remains well recognised by CB2 but loses a great deal at CB1: the table published by Wiley and co-workers in 2012 gives 164 ± 22 nM at CB1 against 13.8 ± 4.6 nM at CB2, whereas JWH-018 measured in the same series stands at 9 nM and 2.9 nM. Selectivity is not exclusivity, and that is the main misreading to avoid with this molecule: at sufficient concentration it also activates the CB1 receptor, as work on hippocampal neurons in autaptic culture has shown. Nothing is published on TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, and no controlled study exists in humans: neither dose, nor tolerance, nor dependence is characterised. The molecule is among the twenty-two synthetic cannabinoids that a validated method screens for in the hair of users of Spice-type products.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It arises from organic synthesis, by acylation of a 2-methyl-1-propylindole with a derivative of naphthalene-1-carboxylic acid. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. Its main circulation is that of a laboratory reagent sold to research teams. It has nonetheless been found in Spice-type herbal smoking mixtures, and is among the synthetic cannabinoids routinely sought in the hair of chronic users of these products. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

Status

Narcotic: named in schedule

Naphtoylindole à chaîne courte : noyau indole relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par un pont cétone, méthyle en position 2 et chaîne n-propyle sur l'azote indolique. Cette chaîne de trois carbones, au lieu des cinq qui optimisent l'affinité dans la série, est la particularité structurale de la molécule et explique sa sélectivité inhabituelle pour le récepteur CB2.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus chez l'être humain. Les données disponibles proviennent de modèles animaux et de systèmes in vitro, où la molécule est administrée par voie parentérale dans un cadre expérimental. La lipophilie est élevée, comme pour tous les naphtoylindoles. La chaîne propyle courte modifie l'affinité mais rien n'établit qu'elle modifie l'élimination, et aucune donnée de passage de la barrière hématoencéphalique propre à cette molécule n'est retenue ici.

Le métabolisme in vitro a été caractérisé dès 2006 par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans l'un des premiers travaux consacrés au devenir d'un aminoalkylindole cannabimimétique. Les transformations décrites relèvent des voies habituelles de la classe : oxydations de la chaîne latérale et du système aromatique, suivies de conjugaison. Aucun marqueur urinaire validé n'a été proposé pour documenter une consommation humaine, et la molécule mère est, comme les autres cannabinoïdes de synthèse, peu présente dans l'urine.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Son profil diffère cependant de celui du reste de la classe sur un point : l'affinité pour CB1 est d'un ordre de grandeur inférieure à celle des naphtoylindoles à chaîne pentyle, ce qui réduit le potentiel d'effet central pour une même quantité. Cette différence ne vaut pas innocuité. La préférence pour CB2 n'est pas une exclusivité, l'activation de CB1 est documentée à concentration suffisante, et la molécule circule dans des mélanges où plusieurs cannabinoïdes de synthèse coexistent, ce que confirme l'analyse capillaire de consommateurs chroniques. Aucune dose humaine n'est caractérisée et aucune ne peut être extrapolée depuis l'animal.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le JWH-015 dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt et un autres cannabinoïdes de synthèse, ce qui donne une fenêtre rétrospective de plusieurs mois. Dans les liquides biologiques, la recherche porte sur les métabolites plutôt que sur la molécule mère.

1. 1.Wiley JL, Smith VJ, Chen J, Martin BR, Huffman JW. Synthesis and pharmacology of 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles: steric and electronic effects of 4- and 8-halogenated naphthoyl substituents. Bioorg Med Chem. 2012;20(6):2067-2081 (valeurs d'affinité de référence pour JWH-015 et JWH-018)PMID 22341572
2. 2.Aung MM, Griffin G, Huffman JW et al. Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB1 and CB2 receptor binding. Drug Alcohol Depend. 2000;60(2):133-140PMID 10940540
3. 3.Identification of in vitro metabolites of JWH-015, an aminoalkylindole agonist for the peripheral cannabinoid receptor (CB2) by HPLC-MS/MS. Anal Bioanal Chem. 2006PMID 16955257
4. 4.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
5. 5.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « JWH-015 », famille des indol-3-yl méthanones)
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 4273754, JWH-015