KML29

Formula

C₂₄H₂₁F₆NO₇

Molar mass

549.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

71656212

First described

Le KML29 a été décrit en 2012 par Jae Won Chang et ses collègues du laboratoire de Benjamin F. Cravatt, au Scripps Research Institute, dans un article de Chemistry and Biology consacré à une nouvelle classe d'inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase. Les auteurs y présentaient les carbamates d'hexafluoroisopropyle comme un motif réactif dont la structure imite le glycérol des substrats endocannabinoïdes, ce qui leur permettait de dépasser en sélectivité le JZL184, inhibiteur de référence de l'époque. La molécule a été conçue d'emblée comme sonde chimique, jamais comme candidat médicament.

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. It has been identified in no plant and in no animal tissue, and is distributed only as a reagent intended for preclinical research on the endocannabinoid system. It is present in no consumer product.

InChIKey

SXHQLPHDBLTFPM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

KML29 is a hexafluoroisopropyl carbamate that covalently and durably inhibits monoacylglycerol lipase (MAGL), the enzyme responsible for hydrolysing the main cerebral endocannabinoid, 2-arachidonoylglycerol (2-AG). The hexafluoroisopropyl motif was chosen because it constitutes a good leaving group and because its shape recalls the glycerol of the enzyme's natural substrates, which made it possible to obtain a selectivity markedly greater than that of JZL184: the median inhibitory concentrations are 5.9 nM at human MAGL, 15 nM in mice and 43 nM in rats, against 4.87 µM at ABHD6 and no detectable cross-reactivity with FAAH, so that cerebral anandamide remains unchanged. The molecule possesses no affinity of its own for CB1 or CB2: its effects are indirect and rest entirely on the accumulation of 2-AG, which reaches about an order of magnitude in the rodent brain. The preclinical literature describes a reduction of oedema and allodynia in inflammatory and sciatic nerve injury models, prevention of diclofenac-induced gastric haemorrhage, a synergistic effect with gabapentin on cold allodynia, as well as favourable observations in murine models of amyotrophic lateral sclerosis and cerebral ischaemia. These results remain strictly animal ones: human data are entirely lacking, no clinical trial has been conducted, and repeated high-dose administration produces in mice a complete tolerance accompanied by desensitisation of the CB1 receptors.

No biosynthetic pathway: KML29 does not occur in nature and no organism produces it. It is obtained by chemical assembly, namely the attachment of a hexafluoroisopropyl carbamate to a piperidine bearing a tertiary carbinol linked to two benzodioxole rings.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. It has been identified in no plant and in no animal tissue, and is distributed only as a reagent intended for preclinical research on the endocannabinoid system. It is present in no consumer product.

Status

Unscheduled

Carbamate d'hexafluoroisopropyle porté par une pipéridine 4-substituée, dont le carbinol tertiaire relie deux noyaux benzodioxole. Ce n'est ni un cannabinoïde ni un terpénophénol : la parenté avec le système endocannabinoïde est fonctionnelle, pas chimique. Le composé partage son groupe partant avec l'ABX-1431 et son motif diarylcarbinol avec le JZL184.

Les données disponibles proviennent exclusivement du rongeur. Le KML29 est actif par voie intrapéritonéale comme par voie orale, franchit la barrière hématoencéphalique et bloque l'activité MAGL du cerveau à des doses de l'ordre de la dizaine de milligrammes par kilogramme, le blocage maximal étant atteint sans qu'il soit nécessaire d'aller plus haut. L'élévation du 2-AG cérébral suit la dose et culmine deux à quatre heures après l'administration, pour revenir au niveau des témoins en vingt-quatre heures, tandis que l'inhibition enzymatique elle-même se maintient sur une bonne partie de la journée : ce décalage reflète le caractère covalent de la liaison et la nécessité de renouveler l'enzyme. Le taux d'anandamide reste stable à toutes les doses testées. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est publié.

Le mécanisme repose sur la carbamylation de la sérine catalytique de la MAGL : le carbamate transfère son fragment acyle sur l'enzyme et libère l'hexafluoroisopropanol, alcool fluoré retenu à la fois pour sa qualité de groupe partant et pour sa ressemblance avec la tête glycérol du 2-AG. L'enzyme reste ainsi bloquée jusqu'à sa resynthèse. Le devenir métabolique complet de la molécule chez l'animal n'a pas été publié en détail, et aucune voie de biotransformation humaine n'est documentée.

Aucune évaluation de sécurité chez l'être humain n'existe. Chez la souris, le KML29 ne reproduit pas la tétrade cannabinoïde classique aux doses actives sur la douleur : ni catalepsie, ni hypothermie, ni hypomotilité marquées, et il ne se substitue pas au THC dans le paradigme de discrimination médicamenteuse. Il se substitue en revanche complètement à l'anandamide chez des souris dépourvues de FAAH, ce qui signale qu'un effet intéroceptif de type cannabinoïde apparaît dès lors que les deux voies de dégradation sont bloquées simultanément. À dose orale plus élevée, une étude indépendante a observé une hypothermie, une analgésie et une hypomotilité sans catalepsie. L'administration répétée à forte dose provoque une tolérance complète à l'effet anti-allodynique et une désensibilisation des récepteurs CB1, objectivée par une baisse de la liaison du GTP gamma S stimulée par un agoniste. En culture, sur des neurones corticaux de rat privés de cellules gliales, le KML29 augmente le risque de mort neuronale, alors que la survie est préservée en présence de glie, le blocage des récepteurs CB2 aggravant alors l'issue. Enfin, l'inhibition prolongée de la MAGL modifie le pool d'acide arachidonique et la production de prostaglandines, dont les conséquences chroniques restent mal connues. Le KML29 doit être traité comme un réactif de laboratoire, impropre à toute consommation.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible le KML29 : il n'apparaît ni dans les panels toxicologiques urinaires ou salivaires courants, ni dans les criblages de nouvelles substances psychoactives. En laboratoire, son engagement de cible se mesure par profilage d'activité du protéome des sérine hydrolases et par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, technique également employée pour doser le 2-AG et l'acide arachidonique dans les tissus. Chez l'animal, l'occupation de la MAGL a aussi été suivie par tomographie par émission de positons à l'aide d'un radioligand de l'enzyme. N'étant pas un cannabinoïde, le composé ne déclenche pas les tests immunologiques dirigés contre les métabolites du THC.

1. 1.Chang JW et coll., Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates, Chem Biol 2012 (article princeps décrivant le KML29)PMID 22542104
2. 2.Ignatowska-Jankowska BM et coll., In vivo characterization of the highly selective monoacylglycerol lipase inhibitor KML29: antinociceptive activity without cannabimimetic side effects, Br J Pharmacol 2014PMID 23848221
3. 3.Pasquarelli N et coll., Comparative biochemical characterization of the monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 in brain, spinal cord, liver, spleen, fat and muscle tissue, Neuropharmacology 2015PMID 25497453
4. 4.Pasquarelli N et coll., Evaluation of monoacylglycerol lipase as a therapeutic target in a transgenic mouse model of ALS, Neuropharmacology 2017PMID 28373073
5. 5.Crowe MS et coll., The monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 with gabapentin synergistically produces analgesia in mice, Br J Pharmacol 2017PMID 28963716
6. 6.Rojo-Bustamante E et coll., CB2 Receptors and Neuron-Glia Interactions Modulate Neurotoxicity Generated by MAGL Inhibition, Biomolecules 2020PMID 32824740
7. 7.Yamasaki T et coll., Neuroprotective effects of minocycline and KML29, a potent inhibitor of monoacylglycerol lipase, in an experimental stroke model, Theranostics 2021PMID 34646382
8. 8.PubChem, composé CID 71656212 (KML29, identifiants et descripteurs structuraux)
9. 9.ChEMBL, fiche CHEMBL3901007 (KML29, masse moléculaire et clé InChI)
10. 10.Légifrance, Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants
11. 11.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (mise à jour février 2026)