LEI-101

Formula

C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S

Molar mass

509.00 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

127021038

First described

La molécule appartient à la série des 1-[4-(pyridin-2-yl)benzyl]imidazolidine-2,4-diones décrite en 2011 dans le Journal of Medicinal Chemistry par Mario van der Stelt et ses coauteurs, alors dans la recherche pharmaceutique néerlandaise. Le code LEI, pour Leiden, a été attribué ensuite par le groupe de chimie médicinale de l'université de Leyde, et la caractérisation complète de LEI-101 a été publiée en 2016 dans le British Journal of Pharmacology par Partha Mukhopadhyay, Pál Pacher, Mario van der Stelt et leurs collaborateurs, avec des équipes du NIAAA aux États-Unis et de Rome. Une version optimisée de la même série, LEI-102, a été présentée en 2023 dans Nature Communications, accompagnée de la structure du récepteur CB2 activé.

Origin

A wholly synthetic molecule, designed in the laboratory as a pharmacological tool. It exists neither in hemp nor in any living organism, has never received a marketing authorisation and circulates only as a research reagent, in the form of the hydrochloride.

InChIKey

APLLNJWPLUIBCG-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

LEI-101 is a partial agonist at the CB2 cannabinoid receptor, arising from a series of biaryl imidazolidine-2,4-diones designed in medicinal chemistry. At the human receptors, the reported affinity is pKi 7.5 for CB2 against less than 5 for CB1, with partial activation by both routes studied: 65% of the maximal effect in the [35S]GTPγS assay (pEC50 6.6) and 41% in β-arrestin recruitment (pEC50 7.0). The interest of the molecule lies above all in its distribution: administered orally in the mouse, it accumulates in the kidney and the liver and penetrates the brain very little, which explains the absence of any cannabimimetic sign in the tetrad test up to 60 mg/kg. In a model of nephrotoxicity induced by cisplatin, doses of 3 and 10 mg/kg reduced, in a dose-dependent manner, the impairment of renal function, the histological lesions, the oxidative and nitrative stress and the inflammation; the protection disappears in mice lacking the CB2 receptor, which clearly ties the effect to that target. All of this remains animal pharmacology: no clinical trial, no human pharmacokinetics and no human safety profile have been published. The molecule serves as a probe for studying the peripheral role of CB2, not as a treatment.

No known biosynthetic pathway: LEI-101 comes from no plant or animal metabolism. It is a product of organic synthesis organised around a hydantoin (imidazolidine-2,4-dione) bearing a cyclopropyl, linked by a benzylic bridge to a fluorinated phenyl-pyridine biaryl, itself substituted by a thiomorpholine-1,1-dioxide motif. Its construction belongs to the chemistry of heterocycles and biaryl couplings, with no relation whatever to the cannabigerol pathway that gives rise to the hemp cannabinoids.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic molecule, designed in the laboratory as a pharmacological tool. It exists neither in hemp nor in any living organism, has never received a marketing authorisation and circulates only as a research reagent, in the form of the hydrochloride.

Status

Unscheduled

Hydantoïne (imidazolidine-2,4-dione) N-cyclopropylée d'un côté et N-benzylée de l'autre, le benzyle portant un biaryle phényle-pyridine fluoré substitué par une thiomorpholine-1,1-dioxyde ; la forme documentée est le chlorhydrate. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre ni avec les endocannabinoïdes de type amide d'acide gras.

Les données disponibles proviennent uniquement de la souris. L'absorption orale est bonne et les concentrations plasmatiques culminent environ deux heures après la prise, par voie orale comme par voie intrapéritonéale. La distribution est franchement périphérique : les concentrations les plus élevées se retrouvent dans le rein et le foie, les plus faibles dans le cerveau, ce qui fonde la notion de restriction périphérique et explique l'absence d'effets centraux. La fraction plasmatique libre rapportée est de 0,44. Aucune donnée humaine n'existe : ni demi-vie, ni biodisponibilité absolue, ni comportement en administration répétée.

Le devenir métabolique de LEI-101 n'a pas été publié : les voies de biotransformation, les enzymes impliquées et les métabolites restent non caractérisés, chez l'animal comme chez l'humain. Le profilage par sondes d'activité conduit sur les sérine hydrolases de l'endocannabinoïdome n'a montré aucune inhibition de la FAAH, de la MAGL, de la NAPE-PLD ou de la DAGL, mais ce résultat porte sur la sélectivité de la molécule et non sur son élimination.

Aucune évaluation toxicologique formelle n'a été publiée et la molécule n'a jamais été administrée à l'humain. Le seul élément de tolérance disponible relève de la pharmacologie de sécurité comportementale chez la souris : au test de la tétrade, une administration orale allant jusqu'à 60 mg/kg n'a produit ni analgésie, ni hypothermie, ni catalepsie, ni baisse de l'activité locomotrice, autrement dit aucun effet central de type cannabinoïde. Les expériences d'efficacité rénale ne rapportent pas d'effet indésirable aux doses actives. Faute d'étude de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de sécurité cardiaque et de toute donnée humaine, aucun profil de risque ne peut être établi.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle n'a pas d'usage récréatif documenté, n'a jamais été signalée sur le marché des nouvelles substances psychoactives et ne figure dans aucun panel toxicologique urinaire ou salivaire. Les mesures publiées reposent sur des dosages bioanalytiques dédiés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, réalisés sur le plasma et les tissus de souris. Aucune littérature de médecine légale ne lui est consacrée.

1. 1.Mukhopadhyay P et coll., The novel, orally available and peripherally restricted selective cannabinoid CB2 receptor agonist LEI-101 prevents cisplatin-induced nephrotoxicity, Br J Pharmacol 2016PMID 26398481
2. 2.Texte intégral libre du même article (PMC4728411) : données de liaison, distribution tissulaire et test de la tétrade
3. 3.van der Stelt M et coll., Discovery and optimization of 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives as a novel class of selective cannabinoid CB2 receptor agonists, J Med Chem 2011PMID 21923175
4. 4.Li X et coll., Structural basis of selective cannabinoid CB2 receptor activation, Nat Commun 2023 (série LEI-101, optimisation vers LEI-102)PMID 36922494
5. 5.PubChem, composé CID 127021038 (chlorhydrate de LEI-101)