LEI-106

Formula

C₂₆H₂₇NO₆S

Molar mass

481.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

102340761

First described

Décrite en 2014 par Freek J. Janssen, Hui Deng, Marc P. Baggelaar, Mario Allarà, Tom van der Wel, Hans den Dulk, Alessia Ligresti, Annelot C. van Esbroeck, Ross McGuire, Vincenzo Di Marzo, Herman S. Overkleeft et Mario van der Stelt dans le Journal of Medicinal Chemistry, au terme de la première étude de relation structure-activité menée sur les sulfonamides de glycine, une classe repérée peu avant par criblage à haut débit. Les travaux ont été conduits à l'Institut de chimie de Leyde, aux Pays-Bas, avec la participation de l'équipe de Vincenzo Di Marzo. Le sigle LEI renvoie à Leyde.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any known living organism. It was designed in the laboratory as a reagent for the pharmacology of the endocannabinoid system and is distributed on that basis only, as a research chemical.

InChIKey

FOEGBOXMDBPYEV-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

LEI-106 belongs to the glycine sulfonamide family, a class of inhibitors spotted by high-throughput screening and then optimised at the Leiden Institute of Chemistry. The molecule does not bind to the CB1 or CB2 receptors: no direct affinity has been reported. It acts upstream, on sn-1-diacylglycerol lipase alpha, the enzyme that produces 2-arachidonoylglycerol in the central nervous system. At the human enzyme expressed in cell membranes, inhibition reaches an IC50 of 18 nM with a surrogate substrate; against the natural substrate, sn-1-oleoyl-2-arachidonoylglycerol, the inhibition constant rises to 0.7 micromolar, and an assay based on this natural substrate gives a pIC50 close to 6.0. Activity-based probe profiling on mouse brain proteome uncovered at least three secondary targets, among them the hydrolase ABHD6, inhibited with a constant of 0.8 micromolar; the DAGL-beta isoform is also affected. LEI-106 is therefore a dual and non-selective tool, cited as a lead for diet-induced obesity and metabolic syndrome, without any therapeutic result being established. In the female rat, a single intraperitoneal injection lowers cortical 2-arachidonoylglycerol and opens the blood-brain barrier. Human data are lacking: neither a clinical trial nor published pharmacokinetics.

No biosynthetic pathway: the molecule comes from no living organism. It is obtained chemically, by sulfonylation of an N-benzylated glycine ester using a sulfonyl chloride of the chromane series, followed by release of the acid function through saponification.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any known living organism. It was designed in the laboratory as a reagent for the pharmacology of the endocannabinoid system and is distributed on that basis only, as a research chemical.

Status

Unscheduled

Sulfonamide de glycine : un acide aminoacétique dont l'azote porte d'un côté un groupe sulfonyle relié à un noyau 2,2-diméthylchromane, de l'autre un groupe 4-phénoxybenzyle. La molécule n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre ; elle relève de la chimie médicinale des inhibiteurs d'hydrolases à sérine.

Les données humaines manquent : aucune étude de pharmacocinétique clinique n'a été publiée et la molécule n'a jamais dépassé le stade préclinique. Chez la rate, une administration intrapéritonéale unique de 40 mg par kilogramme suffit à abaisser le 2-arachidonoylglycérol cortical, ce qui atteste d'une exposition cérébrale réelle malgré la fonction acide portée par la molécule. Aucune valeur de biodisponibilité orale, de demi-vie plasmatique, de liaison aux protéines ou de distribution tissulaire n'est disponible. Les paramètres physicochimiques calculés, une masse voisine de 482, une lipophilie estimée autour de 4,9 et une surface polaire d'environ 93 angströms carrés, restent compatibles avec un composé de recherche à visée orale, sans que cela ait été vérifié expérimentalement.

Le devenir métabolique de LEI-106 n'est pas documenté : aucune étude d'identification de métabolites, de stabilité microsomale ou d'implication des cytochromes P450 n'a été publiée. La molécule porte une fonction acide carboxylique libre, jugée indispensable à son activité par l'étude de relation structure-activité fondatrice, mais aucune donnée ne décrit son sort dans l'organisme. À la différence des inhibiteurs de DAGL de la série des triazolylurées, qui se lient de façon covalente à l'enzyme, les sulfonamides de glycine agissent de manière réversible : la durée d'action dépend donc entièrement de l'exposition plasmatique et tissulaire, elle-même inconnue.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'existe et aucun essai clinique n'a été conduit : la sécurité chez l'être humain est inconnue. Le signal le plus net vient de l'animal. Chez la rate Sprague-Dawley femelle, une injection intrapéritonéale unique de 40 mg par kilogramme a ouvert la barrière hémato-encéphalique au niveau cortical, avec une hausse du passage du sucrose, une baisse du 2-arachidonoylglycérol, une diminution de la protéine de jonction serrée ZO-1, une élévation de la protéine NPAS4 et une constriction accrue de la microcirculation parenchymateuse. Sur cellules endothéliales cérébrales en culture, la molécule abaisse le 2-arachidonoylglycérol sans modifier l'anandamide, réduit la résistance transendothéliale, augmente la perméabilité paracellulaire et fait monter le calcium intracellulaire ; les auteurs attribuent eux-mêmes une partie de ces effets à des cibles secondaires, l'altération de la claudine-5 n'étant pas reproduite par l'extinction génique de DAGL-alpha. La littérature souligne par ailleurs que l'inhibition de DAGL-alpha dans le cerveau pourrait entraîner des effets indésirables psychiatriques. Cette molécule n'a aucune place dans un produit destiné à l'être humain.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible LEI-106 : la substance n'apparaît pas dans les panels toxicologiques usuels et n'a fait l'objet d'aucun signalement forensique publié. Les immuno-essais cannabis, qui visent le métabolite carboxylé du THC, ne la détectent pas, et sa structure de sulfonamide de glycine n'a rien de commun avec celle des cannabinoïdes classiques ou des agonistes de synthèse. Une identification passerait par la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, sur la base de la masse moléculaire et de la clé InChI déposées dans les banques publiques.

1. 1.Janssen FJ, Deng H, Baggelaar MP, Allarà M, van der Wel T, den Dulk H, Ligresti A, van Esbroeck AC, McGuire R, Di Marzo V, Overkleeft HS, van der Stelt M. Discovery of glycine sulfonamides as dual inhibitors of sn-1-diacylglycerol lipase alpha and alpha/beta-hydrolase domain 6. J Med Chem. 2014;57(15):6610-22.PMID 24988361
2. 2.van der Wel T, Janssen FJ, Baggelaar MP, Deng H, den Dulk H, Overkleeft HS, van der Stelt M. A natural substrate-based fluorescence assay for inhibitor screening on diacylglycerol lipase alpha. J Lipid Res. 2015 (LEI-106, pIC50 de 6,0 sur substrat naturel).PMID 25684760
3. 3.Liktor-Busa E, Levine AA, Young SJ, Bader C, Palomino SM, Polk FD, Couture SA, Pires PW, Anderson T, Largent-Milnes TM. Inhibition of diacylglycerol lipase alpha induced blood-brain barrier breach in female Sprague-Dawley rats. J Physiol. 2025;603(4):929-947.PMID 39827410
4. 4.Levine AA, Liktor-Busa E, Balasubramanian S, Palomino SM, Burtman N, Couture SA, Lipinski A, Langlais PR, Largent-Milnes TM. Depletion of endothelial-derived 2-AG reduces blood-endothelial barrier integrity via alteration of VE-cadherin and the phospho-proteome. Int J Mol Sci. 2023;25(1):531.PMID 38203706
5. 5.PubChem CID 102340761, LEI-106 : identifiants, formule, masse moléculaire et clé InChI
6. 6.ChEMBL, molécule CHEMBL3319620 : IC50 sur DAGL-alpha, constantes d'inhibition sur DAGL-alpha et ABHD6, résultats de profilage par sondes d'activité et propriétés physicochimiques calculées
7. 7.Zhu N. Discovery of selective diacylglycerol lipase beta inhibitors. Thèse de doctorat, Université de Leyde, 2024 (LEI-106 en composé de référence : pIC50 de 6,69 sur DAGL-bêta et de 7,35 sur DAGL-alpha)
8. 8.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (Légifrance, version consolidée)