LXA4Lipoxin A4

Formula

C₂₀H₃₂O₅

Molar mass

352.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5280914

First described

Décrite en 1984 par Charles N. Serhan, Mats Hamberg et Bengt Samuelsson, au Karolinska Institutet, dans un article des PNAS identifiant une nouvelle série de trihydroxytétraènes formés à partir de l'acide arachidonique par les leucocytes humains. Le rapprochement avec le récepteur CB1 est bien plus tardif : il est proposé en 2012 par l'équipe de Fabricio A. Pamplona et Reinaldo N. Takahashi, également dans les PNAS.

Origin

An entirely endogenous molecule, absent from cannabis. It is produced by the cells of the human and animal organism at sites of inflammation, notably through cooperation between neutrophils, platelets and epithelial cells. It is extracted from no plant and is not found in hemp-based products.

InChIKey

IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Lipoxin A4 belongs to the lipid mediators known as pro-resolving, whose function is to extinguish an inflammatory reaction rather than to trigger it. Its own receptor is ALX/FPR2, at which it restrains the recruitment of neutrophils and steers macrophages towards a reparative profile. The link with the endocannabinoid system rests on a 2012 PNAS publication: lipoxin A4, detected in brain tissue, does not occupy the orthosteric site of CB1 but increases the affinity of anandamide for this receptor, without modifying FAAH activity or brain endocannabinoid levels. The authors describe a selective potentiation of anandamide, markedly weaker with 2-AG or with a full agonist, as well as a CB1-dependent protective effect against a spatial memory deficit induced by beta-amyloid peptide in mice. This conclusion has not been reproduced everywhere: in a neuronal model of endocannabinoid signalling based on autaptic hippocampal neurons, lipoxin A4 produced no potentiation and even behaved as a negative modulator with respect to 2-AG. Its status as a positive allosteric modulator of CB1 therefore remains a debated hypothesis, supported by a limited body of work. On this cannabinoid side, human data are entirely lacking.

Formed from arachidonic acid by so-called transcellular pathways, in which two cell types share the steps. A first scheme couples leucocyte 5-lipoxygenase, which produces leukotriene A4, with platelet 12-lipoxygenase, which converts it into a lipoxin. A second scheme proceeds through epithelial 15-lipoxygenase and then leucocyte 5-lipoxygenase. A third pathway, triggered by aspirin, acetylates cyclooxygenase 2 and leads to the more stable 15-epi-lipoxin A4 epimer.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely endogenous molecule, absent from cannabis. It is produced by the cells of the human and animal organism at sites of inflammation, notably through cooperation between neutrophils, platelets and epithelial cells. It is extracted from no plant and is not found in hemp-based products.

Status

Endogenous

Eicosanoïde trihydroxylé de la famille des lipoxines : acide gras en C20 issu de l'acide arachidonique, portant trois groupes hydroxyle (positions 5, 6 et 15) et un motif tétraène conjugué. Sa structure n'a aucun rapport avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

La lipoxine A4 se comporte comme un autacoïde local : elle est produite sur place, agit à très faible concentration sur les cellules voisines, puis disparaît rapidement. Sa durée de vie biologique est courte, ce qui limite fortement son intérêt comme molécule administrée et explique le développement d'analogues stabilisés, dont la 15-épi-lipoxine A4 et des dérivés méthylés en position 15. Aucune donnée d'absorption orale, de distribution ou d'élimination chez l'humain n'est disponible pour la molécule native.

L'inactivation commence par l'oxydation de l'hydroxyle en position 15 par la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase, qui donne la 15-oxo-lipoxine A4. Ce métabolite est ensuite réduit sur la double liaison 13,14 par la 15-oxoprostaglandine 13-réductase, également connue comme leucotriène B4 12-hydroxydéshydrogénase, pour former la 13,14-dihydro-15-oxo-lipoxine A4 puis la 13,14-dihydro-lipoxine A4. Ces produits sont dépourvus de l'activité de la molécule d'origine. Des travaux plus récents attribuent au métabolite 15-oxo une activité anti-inflammatoire propre, indépendante du récepteur FPR2.

Molécule endogène présente à l'état physiologique, la lipoxine A4 n'a pas de profil toxicologique établi au sens des substances consommées. Elle n'est pas ingérée, ne fait l'objet d'aucun usage récréatif documenté et aucun signalement d'intoxication ne lui est associé. Le seul recul clinique porte sur des analogues stabilisés : un essai contrôlé contre placebo dans l'eczéma du nourrisson a rapporté une bonne tolérance locale d'un analogue méthylé, sans événement indésirable ni anomalie des paramètres de sécurité. Ces données restent trop restreintes pour caractériser une sécurité d'emploi, et aucun effet indésirable systémique n'est documenté pour la molécule native.

Le dosage relève de la lipidomique et non de la toxicologie médico-légale : la lipoxine A4 se mesure par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, sur plasma, lavage broncho-alvéolaire, exsudat inflammatoire ou tissu, avec des étalons internes deutérés. Aucune méthode de dépistage réglementaire, routier ou professionnel ne la recherche, et elle n'interfère avec aucun test cannabinoïde usuel.

1. 1.Pamplona FA, Ferreira J, Menezes de Lima O Jr, et al. Anti-inflammatory lipoxin A4 is an endogenous allosteric enhancer of CB1 cannabinoid receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(51):21134-21139.PMID 23150578
2. 2.Pertwee RG. Lipoxin A4 is an allosteric endocannabinoid that strengthens anandamide-induced CB1 receptor activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(51):20781-20782.PMID 23204441
3. 3.Straiker A, Mitjavila J, Yin D, Gibson A, Mackie K. Aiming for allosterism: evaluation of allosteric modulators of CB1 in a neuronal model. Pharmacol Res. 2015;99:370-376.PMID 26211948
4. 4.Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1984;81(17):5335-5339.PMID 6089195
5. 5.Clish CB, Levy BD, Chiang N, Tai HH, Serhan CN. Oxidoreductases in lipoxin A4 metabolic inactivation. J Biol Chem. 2000;275(33):25372-25380.PMID 10837478
6. 6.Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L. Efficacy and safety of 15(R/S)-methyl-lipoxin A4 in topical treatment of infantile eczema. Br J Dermatol. 2013;168(1):172-178.PMID 22834636
7. 7.ChEBI:6498 Lipoxin A4 (European Bioinformatics Institute)
8. 8.PubChem CID 5280914, Lipoxin A4 (NCBI)