Levonantradol

Formula

C₂₇H₃₅NO₄

Molar mass

437.60 g·mol⁻¹

CAS

71048-87-8

PubChem CID

5361881

First described

Mis au point chez Pfizer sous le code CP 50,556-1 et décrit par Michael R. Johnson et George M. Milne en 1980, au terme d'un programme de recherche d'analgésiques non opiacés. Les premières publications cliniques et pharmacocinétiques paraissent en 1981. Une synthèse asymétrique accompagnée d'une analyse structurale complète a été publiée en 2013.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from the human body. It comes from the non-opioid analgesic research programme conducted at Pfizer between 1975 and 1980, which also yielded the cyclohexylphenols CP 47,497 and CP 55,940. Levonantradol is the laevorotatory, active enantiomer of the racemate nantradol.

InChIKey

FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Levonantradol is a full agonist at the CB1 and CB2 cannabinoid receptors, estimated to be about thirty times more potent than THC in animal models. Where THC is only a partial CB1 agonist, levonantradol activates the receptor fully: it inhibits adenylyl cyclase, reduces calcium conductance and increases potassium conductance in neurons, without the ceiling effect that characterises the plant cannabinoid. It was precisely the work carried out on levonantradol and on its deacetylated metabolite that allowed Allyn Howlett and colleagues to formulate a model of the cannabinoid receptor in 1988, before the molecular identification of CB1. Clinically, the trials of the 1980s showed a real but modest antiemetic and analgesic effect: superior to placebo, without surpassing codeine on pain, and often cancelled out at effective doses by sedation, dizziness and dysphoria. Development was halted; there are no modern human data, no assessment of prolonged exposure and no authorised medical use.

No biological pathway: levonantradol is produced neither by cannabis nor by the human body. It is an entirely synthetic molecule, built in the laboratory around a phenanthridine core from an aniline-type precursor, then functionalised into a phenolic acetate. The name levonantradol designates the active enantiomer of the racemate nantradol, accessible by an asymmetric route since work published in 2013.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from the human body. It comes from the non-opioid analgesic research programme conducted at Pfizer between 1975 and 1980, which also yielded the cyclohexylphenols CP 47,497 and CP 55,940. Levonantradol is the laevorotatory, active enantiomer of the racemate nantradol.

Status

Unscheduled

Cannabinoïde non classique de la série des nantradols : squelette octahydro-phénanthridine, c'est-à-dire un analogue azoté du 9-nor-9β-hydroxy-hexahydrocannabinol dans lequel un atome d'azote remplace l'oxygène du cycle pyrane. La molécule porte un acétate sur le phénol et une chaîne latérale 5-phénylpentan-2-yloxy à la place de la chaîne pentyle des cannabinoïdes végétaux. Cinq centres stéréogènes définis.

Administré par voie intramusculaire dans les essais, plus rarement par voie orale. La biodisponibilité orale est variable et faible, en raison d'un important effet de premier passage. La molécule est très lipophile et franchit aisément la barrière hématoencéphalique. Chez l'animal, le métabolite actif désacétylé atteint son pic plasmatique en une à deux heures, avec une demi-vie d'élimination également de l'ordre d'une à deux heures. Sa puissance impose des quantités très faibles au regard des cannabinoïdes végétaux. Aucune étude pharmacocinétique humaine moderne n'est disponible.

Le groupement acétate porté par le phénol est hydrolysé en désacétyllévonantradol (DALN, CP 54,939), lui-même agoniste cannabinoïde actif : le lévonantradol se comporte donc en partie comme une prodrogue de ce métabolite. Les travaux pharmacocinétiques de 1981 mesuraient d'ailleurs séparément les deux composés chez l'animal. L'effet de premier passage est marqué. Les voies enzymatiques précises, et notamment la contribution des cytochromes P450, n'ont pas été cartographiées chez l'humain.

Le profil de tolérance a mis fin au développement. Chez l'humain, les essais rapportent sécheresse buccale, somnolence, vertiges, sédation, troubles de la concentration et de la perception, accélération du rythme cardiaque et baisse de la pression artérielle ; l'euphorie était rare, la dysphorie fréquente. Dans une série de quatre-vingt-sept patients, les doses les plus élevées annulaient le bénéfice antiémétique par des effets indésirables jugés intolérables, alors que les doses réduites restaient mieux supportées. Chez l'animal, on observe ptosis, ataxie, incoordination motrice et altération de la mémoire. Aucune donnée n'existe sur l'exposition répétée ou prolongée chez l'humain. En tant qu'agoniste entier de CB1, sans plafond d'effet, la molécule relève du profil de risque des agonistes cannabinoïdes de synthèse plutôt que de celui du THC.

Aucune méthode de dépistage de routine ne vise le lévonantradol. Les tests urinaires du cannabis ciblent le THC-COOH et ne sont pas conçus pour cette structure azotée. Une identification suppose une méthode ciblée par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, avec un étalon de référence, et la recherche conjointe du métabolite désacétylé. La molécule ne figure pas sur les panels courants de nouvelles substances psychoactives, faute de circulation documentée sur le marché récréatif.

1. 1.PubChem, Levonantradol (CID 5361881), fiche composé, classification pharmacologique MeSH et identifiants croisés ChEMBL / DrugBank
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4. 4.Heim ME et al., Clinical Experience with Levonantradol Hydrochloride in the Prevention of Cancer Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, J Clin Pharmacol, 1981
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6. 6.Howlett AC, Johnson MR, Melvin LS, Milne GM, Nonclassical cannabinoid analgetics inhibit adenylate cyclase: development of a cannabinoid receptor model, Mol Pharmacol, 1988
7. 7.Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR, Pharmacology and stereoselectivity of structurally novel cannabinoids in mice, J Pharmacol Exp Ther, 1988
8. 8.Sheshenev AE, Boltukhina EV, Hii KK, Levonantradol: asymmetric synthesis and structural analysis, Chem Commun, 2013
9. 9.Tramèr MR et al., Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review, BMJ, 2001
10. 10.Campbell FA et al., Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review, BMJ, 2001
11. 11.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV, version consolidée