NESS-0327NESS 0327

Formula

C₂₄H₂₃Cl₃N₄O

Molar mass

488.09 g·mol⁻¹

CAS

494844-07-4

PubChem CID

10435654

First described

Synthétisé et caractérisé en 2003 par Ruiu et collaborateurs, à l'institut de neurogénétique et neuropharmacologie du Conseil national de la recherche italien, à Selargius en Sardaigne. Le programme cherchait à rigidifier le squelette pyrazole du rimonabant en le refermant en un système tricyclique, dans l'espoir de gagner en affinité et en sélectivité. Le résultat a dépassé l'objectif d'un ordre de grandeur inattendu.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as an experimental pharmacology reagent and has never been the subject of clinical development.

InChIKey

NCXBPZJQQSNIRA-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

NESS 0327 holds a singular place in cannabinoid pharmacology: it is the highest-affinity antagonist of the CB1 receptor ever published. The value measured by Ruiu and colleagues in 2003, an inhibition constant of 350 femtomolar, corresponds to an affinity roughly five thousand times greater than that of rimonabant assessed under the same conditions. Its selectivity follows the same pattern: more than 60 000 times in favour of CB1 over CB2, where rimonabant tops out at 285 times. The gain comes from a design choice that is simple in principle: closing the pyrazole skeleton of rimonabant into a tricyclic system, which removes the freedom of rotation between the rings and locks the molecule into the exact geometry the receptor recognises. The compound does not activate the receptor by itself in G protein coupling assays, and it efficiently displaces agonists, which led it to be regarded as an antagonist rather than an inverse agonist. That extreme affinity makes it a valuable tool for establishing that a given effect really does pass through CB1, since very low concentrations suffice to saturate the receptor. It also makes it a poor drug candidate: binding that durable leaves little room for dose adjustment, and the whole class of CB1 antagonists remains marked by the withdrawal of rimonabant from the European market in 2008 for adverse psychiatric effects. The compound has remained a laboratory reagent.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule belongs to the tricyclic pyrazoles: the pyrazole core of rimonabant is fused to a benzocycloheptane ring, which locks the relative geometry of the substituents instead of leaving it free. It retains the two motifs characteristic of the series, a dichlorophenyl on the nitrogen and a piperidine carboxamide, and adds a chlorine on the tricyclic portion.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as an experimental pharmacology reagent and has never been the subject of clinical development.

Status

Unscheduled

Pyrazole tricyclique antagoniste, dérivé conformationnellement contraint du rimonabant. Le carboxamide de pipéridine et le dichlorophényle qui portent l'affinité dans toute cette série sont conservés, mais le pyrazole central est fusionné à un cycle benzocycloheptane porteur d'un chlore. Cette fusion supprime la rotation libre entre le pyrazole et le cycle aromatique adjacent : la molécule ne peut plus adopter que la conformation reconnue par le récepteur, ce qui explique le gain d'affinité de plusieurs ordres de grandeur par rapport au composé de référence à squelette ouvert.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée. Les travaux disponibles reposent sur l'administration intrapéritonéale chez la souris, où le composé bloque des effets centraux d'agonistes cannabinoïdes, ce qui établit qu'il atteint le système nerveux central. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée pour ce composé. La série des pyrazoles antagonistes est habituellement prise en charge par les oxydations des cytochromes P450, mais aucune voie n'a été mesurée pour cette molécule précise.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à retenir est celui de la classe entière : le rimonabant, seul antagoniste du CB1 à avoir été commercialisé, a été retiré du marché européen en 2008 en raison d'effets psychiatriques indésirables, notamment anxiété, dépression et idées suicidaires, et les programmes de développement du taranabant et de l'oténabant ont été arrêtés pour des motifs comparables. Un blocage aussi complet et durable du CB1 que celui produit par ce composé n'a pas été évalué chez l'humain.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relève des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées en recherche préclinique.

1. 1.Ruiu et coll. 2003 : synthèse et caractérisation du NESS 0327, antagoniste putatif du récepteur CB1PMID 12663689
2. 2.Meye et coll. 2013 : antagonisme neutre au récepteur CB1, une voie plus sûre pour le traitement de l'obésitéPMID 23070073