PF-622

Formula

C₂₁H₂₂N₄O

Molar mass

346.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11515763

First described

Décrit en 2007 par Ahn et collaborateurs, dans un travail conjoint des laboratoires Pfizer d'Ann Arbor et de l'équipe de Cravatt au Scripps Research Institute. Le composé est présenté avec le PF-750 comme le chef de file d'une classe mécanistique nouvelle d'inhibiteurs de l'amidohydrolase des acides gras, et sa découverte tient à une observation inattendue sur la réactivité des urées.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as a pharmacology reagent and has not been the subject of clinical development.

InChIKey

SNTCRRMCALVGNL-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PF-622 was published in 2007 together with PF-750 as the lead of a new mechanistic class of fatty acid amide hydrolase inhibitors. Its discovery rests on a chemical surprise. The urea function is reputed to be one of the most stable in organic chemistry, and nobody expected it to react with an enzyme. Ahn and colleagues nevertheless observed that these piperidine and piperazine ureas inhibit the enzyme in a time-dependent manner, by carbamylating the nucleophilic serine of its active site, that is by binding to it covalently. The explanation put forward by the authors illuminates the whole field: the target enzyme is able to hydrolyse carbon-nitrogen bonds, a rare capability that distinguishes it from almost all other mammalian serine hydrolases, which cleave only esters. A urea is therefore a plausible substrate for it alone. The practical consequence is measured by proteomic profiling: the compound inhibits no other detectable serine hydrolase, a selectivity that the carbamates of the preceding generation did not achieve. That lesson mattered. The urea motif became the chemical hinge of the clinical inhibitors that followed, and retrospective analysis of the BIA 10-2474 accident in 2016 implicated precisely a non-selective inhibition of several brain lipases, confirming that selectivity across the hydrolase proteome, and not potency alone, is the decisive parameter of safety in this family.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule is a piperazine urea: a piperazine ring links on one side a carboxamide bearing a phenyl and on the other a methylene group attached to a quinoline substituted at position 2. It is the urea function, reputed to be chemically inert, that constitutes the reactive group here towards the target enzyme.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as a pharmacology reagent and has not been the subject of clinical development.

Status

Unscheduled

Urée de pipérazine, l'une des deux structures fondatrices de la classe des inhibiteurs covalents non électrophiles de l'amidohydrolase. Le cycle pipérazine porte d'un côté une fonction carboxamide arylée par un phényle, de l'autre un bras méthylène rattaché à une quinoléine en position 2. Le composé jumeau PF-750 partage la même architecture avec un cycle pipéridine à la place de la pipérazine et une quinoléine substituée en position 3. Cette parenté a permis aux auteurs d'établir que le mécanisme n'était pas un artefact d'un composé isolé mais une propriété du chémotype.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée pour ce composé, qui a servi d'outil de démonstration mécanistique plutôt que de candidat au développement. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. Le composé se consomme en partie par la réaction même qui constitue son mécanisme d'action, la carbamylation de l'enzyme cible libérant l'amine correspondante. Les hétérocycles azotés qu'il porte sont par ailleurs des substrats habituels des oxydations des cytochromes P450, mais il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée pour ce composé et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à retenir est celui de la classe. L'essai de phase 1 du BIA 10-2474 conduit à Rennes en 2016 a causé un décès et des lésions neurologiques irréversibles chez plusieurs volontaires ; les analyses ultérieures ont attribué la toxicité à une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales plutôt qu'au blocage de l'enzyme cible elle-même. C'est précisément la sélectivité complète démontrée pour ce chémotype qui donne sa portée au travail de 2007.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Le suivi de son action passe par la mesure de l'activité enzymatique résiduelle et par le dosage lipidomique des amides d'acides gras tissulaires, plutôt que par la recherche du composé lui-même.

1. 1.Ahn et coll. 2007 : classe mécanistique nouvelle d'inhibiteurs de la FAAH à sélectivité remarquablePMID 17949010