NM-2201

Formula

C₂₄H₂₂FNO₂

Molar mass

375.40 g·mol⁻¹

CAS

2042201-16-9

PubChem CID

91864534

First described

La molécule n'a pas d'inventeur académique : elle est apparue directement sur le marché des mélanges à fumer. L'administration antidrogue des États-Unis situe sa première identification dans des saisies en novembre 2012, et le laboratoire criminalistique de l'armée américaine a rapporté ses premiers cas positifs en octobre 2014. Sur le plan scientifique, Shevyrin et ses collaborateurs ont décrit en novembre 2014 la série des indole-3-carboxylates apparus dans les mélanges à fumer, puis Kondrasenko, Goncharov, Dugaev et Rubaylo ont publié en décembre 2015 un rapport dédié au CBL-2201, réunissant les données de résonance magnétique nucléaire, d'infrarouge et de chromatographie gazeuse nécessaires à son identification. La nomenclature systématique retenue par l'observatoire européen la désigne également par le code NA-5F-PIC.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. No plant produces it and no legally sold cannabidiol product contains it. American customs and police services describe manufacture in China, bulk importation as a powder, then take-up by clandestine workshops that dissolve this powder in a solvent before spraying it onto an inert plant substrate or blending it into an electronic-cigarette liquid. The finished product circulates under incense or smoking-herb labels, with the misleading statement "not for human consumption". The powder is distributed unevenly across the substrate, so that two doses taken from the same sachet may deliver very different quantities.

InChIKey

PRGFSQYZCKCBQO-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

NM-2201 is the naphthalen-1-yl ester of 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylic acid, a structural twin of 5F-PB-22 from which it differs only in the replacement of the quinoline ring by a naphthalene. Hess and colleagues (Forensic Toxicology, 2016) rank it among the highest-affinity constituents of "spice": a Ki of 0.332 nM at the human CB1 receptor and 0.732 nM at CB2, with no selectivity between the two subtypes, and, in a cAMP accumulation assay, an efficacy greater than that of the reference full agonist CP55,940. Δ9-THC, measured in the same system, is only a partial agonist and of markedly lower affinity: this gap in potency and efficacy is the heart of the risk. The same study finds no activity at the orphan receptors GPR18 and GPR55, and nothing has been published on TRPV1, PPARγ or 5-HT1A. In mice, the molecule reproduces the four effects of the cannabinoid tetrad, induces a conditioned place preference at low dose and then an aversion at higher dose, and a CB1 antagonist precipitates a withdrawal syndrome. Beyond that, human data are lacking: no clinical study, no established dose-effect relationship, no pharmacokinetics measured in human beings. The available knowledge rests on in vitro work, on animal models and on forensic observations.

No known biosynthetic pathway: NM-2201 is produced by no plant and no living organism. It arises solely from clandestine organic synthesis, through esterification of an indole-3-carboxylic acid bearing a 5-fluoropentyl chain on the indole nitrogen with naphthalen-1-ol. The description here is deliberately confined to the chemical class.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. No plant produces it and no legally sold cannabidiol product contains it. American customs and police services describe manufacture in China, bulk importation as a powder, then take-up by clandestine workshops that dissolve this powder in a solvent before spraying it onto an inert plant substrate or blending it into an electronic-cigarette liquid. The finished product circulates under incense or smoking-herb labels, with the misleading statement "not for human consumption". The powder is distributed unevenly across the substrate, so that two doses taken from the same sachet may deliver very different quantities.

Status

Narcotic: named in schedule

Ester naphtalén-1-ylique de l'acide 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylique, sous-famille des 3-carboxylates d'indole parmi les agonistes de synthèse des récepteurs cannabinoïdes. Il ne diffère du 5F-PB-22 que par le remplacement du noyau quinoléine par un noyau naphtalène, et de l'AM-2201 que par le remplacement du pont cétone par un pont ester. Le code commercial CBL-2201 désigne la même molécule et n'a aucun rapport avec le cannabicyclol, dont l'abréviation usuelle est CBL.

Molécule très lipophile : les prédictions in silico publiées par Hess et ses collaborateurs la classent parmi les composés capables de franchir la barrière hémato-encéphalique. Le pont ester constitue le point faible du squelette. Sur microsomes hépatiques humains, la demi-vie mesurée n'est que de huit minutes, l'hydrolyse étant attribuée aux carboxylestérases hépatiques. La molécule mère n'a pas été retrouvée dans les urines de sujets dont l'exposition était pourtant confirmée, ce qui oblige à rechercher les métabolites plutôt que le composé parent. Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été conduite : ni demi-vie plasmatique, ni biodisponibilité, ni volume de distribution ne sont établis. Les usagers rapportent sur des forums une durée d'effet plus courte que celle du JWH-018, mention qui n'a évidemment aucune valeur de mesure.

Diao et ses collaborateurs ont caractérisé le métabolisme humain sur hépatocytes, puis vérifié leurs résultats sur deux urines authentiques de sujets exposés. Treize métabolites ont été identifiés. La voie dominante est l'hydrolyse du pont ester, qui libère d'un côté le naphtalén-1-ol, excrété sous forme de glucuronide, et de l'autre l'acide 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylique, désigné 5F-PI-COOH. S'y ajoutent des hydroxylations sur la chaîne fluoropentyle et sur le noyau indole, une défluoration oxydative et des glucuronoconjugaisons. Dans les urines, ce même acide est le métabolite prédominant après hydrolyse enzymatique des conjugués, et les auteurs le retiennent comme marqueur urinaire de référence. Ce marqueur présente une limite importante : le 5F-PB-22 produit exactement le même métabolite, si bien que sa détection isolée ne permet pas de dire laquelle des deux substances a été consommée.

Aucune étude toxicologique réglementaire n'existe, et aucun décès avec exposition analytiquement confirmée au seul NM-2201 n'a été retrouvé dans la littérature consultée. Les signaux disponibles restent néanmoins sérieux. L'administration antidrogue des États-Unis relie directement à cette substance des passages aux urgences associant sudation profuse, tachycardie, hypertension artérielle, convulsions, agitation, violence, nausées et troubles de la mémoire. Elle lui rattache également un épisode collectif survenu à Ocala, en Floride, en décembre 2015 : vingt-cinq à trente personnes ont été conduites à l'hôpital après des scènes de violence et des convulsions. Un cas britannique publié en 2017 décrit un homme de vingt-cinq ans sans antécédent, hospitalisé après avoir fumé un produit dont l'analyse a confirmé qu'il contenait du NM-2201 : aphasie, hémiparésie gauche, hypertonie, puis fièvre, sudation profuse, tachycardie, poussées hypertensives et probable crise convulsive, avec des lésions cérébrales multifocales évoquant une encéphalomyélite aiguë disséminée, quatorze jours de réanimation et une trachéotomie avant une récupération lente. Chez la souris, une étude a établi une dose létale médiane, retrouvé les quatre effets de la tétrade cannabinoïde et mis en évidence un syndrome de sevrage précipité par un antagoniste de CB1. Le risque principal tient à l'impossibilité de connaître la dose reçue : la poudre est répartie de façon inégale sur le support végétal et rien n'indique la composition réelle du produit. Les cas rapportés associent presque toujours plusieurs substances.

Les immunodosages cannabis usuels ne détectent pas cette molécule. Son identification dans les saisies est délicate : Kondrasenko et ses collaborateurs ont montré qu'une recherche automatique en bibliothèque de spectres de masse ne permet pas de la distinguer de façon fiable du dérivé quinoléin-8-ylique correspondant, c'est-à-dire du 5F-PB-22, et qu'une confirmation par résonance magnétique nucléaire à une et deux dimensions reste nécessaire. D'autres approches ont été validées pour discriminer ces analogues proches, notamment la chromatographie gazeuse couplée à une ionisation électronique froide, et la spectroscopie Raman associée à une analyse chimiométrique, cette dernière regroupant toutefois le NM-2201 et le FDU-PB-22 du fait de leur ressemblance structurale. En matrice biologique, la recherche repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution et cible l'acide 5F-PI-COOH, la molécule mère étant absente des urines.

1. 1.Hess C, Schoeder CT, Pillaiyar T, Madea B, Müller CE. Pharmacological evaluation of synthetic cannabinoids identified as constituents of spice. Forensic Toxicol. 2016;34(2):329-343 (affinités CB1 et CB2 du NM-2201, essais GPR18 et GPR55)PMID 27429655
2. 2.Diao X, Carlier J, Zhu M, Pang S, Kronstrand R, Scheidweiler KB, Huestis MA. In vitro and in vivo human metabolism of a new synthetic cannabinoid NM-2201 (CBL-2201). Forensic Toxicol. 2017;35(1):20-32PMID 28286577
3. 3.Kondrasenko AA, Goncharov EV, Dugaev KP, Rubaylo AI. CBL-2201. Report on a new designer drug: Napht-1-yl 1-(5-fluoropentyl)-1H-indole-3-carboxylate. Forensic Sci Int. 2015;257:209-213PMID 26386336
4. 4.Shevyrin V, Melkozerov V, Nevero A, Eltsov O, Baranovsky A, Shafran Y. Synthetic cannabinoids as designer drugs: new representatives of indol-3-carboxylates series and indazole-3-carboxylates as novel group of cannabinoids. Forensic Sci Int. 2014;244:263-275PMID 25305529
5. 5.Samra K, Boon IS, Packer G, Jacob S. Lethal high: acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) triggered by toxic effect of synthetic cannabinoid black mamba. BMJ Case Rep. 2017 (produit analysé positif au NM-2201)PMID 28433979
6. 6.Li K, Xu D, Qiao Y, Kuai L, Luo X, Di B, Xu P. Assessment of pharmacological effects and abuse potential of 5F-EDMB-PICA, CUMYL-PEGACLONE, and NM-2201 in mice. Psychopharmacology (Berl). 2025;242(3):533-544PMID 39402377
7. 7.Bäckberg M et coll. Using in vitro receptor activity studies of synthetic cannabinoids to support the risk assessment of new psychoactive substances. Forensic Sci Int. 2023;348:111691 (panel suédois incluant le NM-2201)PMID 37116244
8. 8.Hill SL et coll. Human toxicity caused by indole and indazole carboxylate synthetic cannabinoid receptor agonists: from horizon scanning to notification. Clin Chem. 2018;64(2):346-354PMID 29038156
9. 9.Arrêté du 31 mars 2017 (NOR AFSP1710288A) modifiant l'arrêté du 22 février 1990, annexe IV, famille « Dérivés du 3-carboxylate indole » citant NM-2201 ou CBL-2201, Légifrance
10. 10.DEA, notice of intent du 30 mai 2018 : placement temporaire du NM2201 et de quatre autres cannabinoïdes de synthèse au tableau I (83 FR 24696), effets indésirables et épisode d'Ocala, Floride
11. 11.DEA, final rule du 10 juin 2021 : placement définitif du NM2201 (CBL2201) au tableau I, code 7221 (86 FR 30775)
12. 12.PubChem, Compound Summary CID 91864534, NM-2201