PB-22

Formula

C₂₃H₂₂N₂O₂

Molar mass

358.40 g·mol⁻¹

CAS

1400742-17-7

PubChem CID

71604304

First described

Le composé a été mis au point en 2012 par la société néo-zélandaise Stargate International sous le code interne SGT-21, comme hybride structural entre le QMPSB et le JWH-018. Aucune protection de propriété intellectuelle n'ayant été déposée, il est passé très vite sur le marché gris. Sa première caractérisation analytique publiée revient à Uchiyama, Matsuda, Kawamura, Kikura-Hanajiri et Goda, qui l'identifient en 2013 sous le nom QUPIC dans des produits illégaux saisis au Japon, aux côtés du QUCHIC. La pharmacologie a été décrite ensuite par Banister et collaborateurs en 2015, dans une série comparant systématiquement des cannabinoïdes de synthèse fluorés et leurs équivalents non fluorés.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. It has circulated as a powder produced in bulk, then sprayed onto a plant substrate to give smoking mixtures presented as incense or aromatic herbs, notably in Japan and in Europe from 2013 onwards. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes adulteration.

InChIKey

ZAVGICCEAOUWFM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PB-22 opened up a class of its own among the synthetic agonists of the cannabinoid receptors: instead of the ketone of the naphthoylindoles or the carboxamide of the subsequent series, it bears an ester function between carbon 3 of an N-pentylated indole and a quinolin-8-yl group. At the human receptors it behaves as a full agonist, with an EC50 of 5.1 nM at CB1 and of 37 nM at CB2, whereas THC is only a partial agonist of far lower potency. In rats it causes bradycardia and hypothermia between 0.3 and 3 mg/kg, with a thermal effect greater in amplitude and longer lasting than that of 5F-PB-22, JWH-018 or AM-2201. The ester linkage is also its weakness: enzymatic hydrolysis cleaves it rapidly into 1-pentylindole-3-carboxylic acid and 8-hydroxyquinoline, and combustion brings about the same cleavage, so that part of what is inhaled is already no longer the active molecule. Nothing is published on TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, and no controlled study in human beings exists: human data are lacking on effects, on real potency, on tolerance and on dependence. What is documented in humans is limited to reports of adverse effects collected in the course of scheduling procedures.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It comes from organic synthesis, by esterification of 1-pentylindole-3-carboxylic acid with 8-hydroxyquinoline. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. It has circulated as a powder produced in bulk, then sprayed onto a plant substrate to give smoking mixtures presented as incense or aromatic herbs, notably in Japan and in Europe from 2013 onwards. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes adulteration.

Status

Narcotic: named in schedule

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la famille des indole-3-carboxylates : noyau indole portant une chaîne n-pentyle sur l'azote, relié en position 3 à un groupement quinoléin-8-yle par une fonction ester. Ce lien ester, à la place de la cétone des naphtoylindoles de type JWH ou du carboxamide des séries plus tardives, définit le chimiotype et constitue en même temps son point de rupture métabolique et thermique.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus chez l'être humain. Les éléments disponibles proviennent du rongeur et de systèmes in vitro. La molécule est très lipophile et les effets centraux apparaissent en quelques minutes après inhalation, ce qui est cohérent avec un passage rapide de la barrière hématoencéphalique. Le fait dominant est l'instabilité du lien ester : les estérases coupent rapidement la molécule mère, dont la persistance sanguine est donc brève, et qui se retrouve souvent absente ou très minoritaire dans les prélèvements alors que ses produits d'hydrolyse sont abondants. La chaleur de combustion provoque la même rupture avant même l'absorption, si bien que la fraction réellement inhalée sous forme active reste indéterminée.

Le métabolisme a été caractérisé sur hépatocytes humains par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution : vingt métabolites ont été identifiés pour le PB-22. La voie très majoritaire est l'hydrolyse de l'ester, qui libère la 8-hydroxyquinoléine et l'acide 1-pentylindole-3-carboxylique, ce dernier constituant le métabolite le plus abondant. Viennent ensuite des oxydations de la chaîne pentyle, avec ou sans glucuroconjugaison, la formation d'un époxyde, une hydrolyse interne et des conjugués à la cystéine. Pour documenter une consommation dans l'urine, les auteurs recommandent de rechercher l'acide pentylindole-3-carboxylique, l'hydroxypentyl-PB-22 et l'acide pentanoïque du PB-22. Une réserve accompagne ce dernier marqueur : il est également produit par le 5F-PB-22, et ne permet donc pas à lui seul de distinguer les deux substances.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est d'abord celui de sa classe pharmacologique : agoniste complet de CB1 de puissance nanomolaire, sans le plafond d'effet du THC, catégorie associée chez les consommateurs de cannabinoïdes de synthèse à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Chez le rat, la bradycardie et l'hypothermie sont marquées et prolongées, au-delà de ce que produisent le JWH-018 ou l'AM-2201 aux mêmes doses. Deux facteurs propres au chimiotype quinoléinyle ajoutent de l'incertitude : la coupure de l'ester libère de la 8-hydroxyquinoléine, dont la contribution toxicologique propre a été soulevée sans être tranchée, et la rupture thermique pendant la combustion rend la dose active réellement inhalée imprévisible. Les produits vendus étaient des poudres pulvérisées sur un support végétal, à répartition très inégale d'une prise à l'autre, ce qui expose à des surdoses accidentelles. Les signalements d'effets indésirables graves ont contribué au classement d'urgence de la substance aux États-Unis en 2014.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié ; en spectrométrie de masse en tandem, la fragmentation la plus caractéristique correspond à la perte du groupement quinoléinyle, c'est-à-dire à la coupure de l'ester. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans les liquides biologiques, la molécule mère est fugace du fait de l'hydrolyse rapide : la recherche porte donc sur les métabolites urinaires, au premier rang desquels l'acide pentylindole-3-carboxylique, les dérivés hydroxylés de la chaîne pentyle et l'acide pentanoïque, ce dernier étant commun au 5F-PB-22. Un artefact analytique est documenté pour les cannabinoïdes de synthèse porteurs d'une fonction ester : en présence d'éthanol, une transestérification catalysée par des enzymes peut engendrer des dérivés éthyliques, ce qui impose de la prudence dans l'interprétation des résultats.

1. 1.Uchiyama N, Matsuda S, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y. Two new-type cannabimimetic quinolinyl carboxylates, QUPIC and QUCHIC, identified in illegal products. Forensic Toxicol. 2013;31(2):223-240DOI 10.1007/s11419-013-0182-9
2. 2.Banister SD et al. Effects of bioisosteric fluorine in synthetic cannabinoid designer drugs JWH-018, AM-2201, UR-144, XLR-11, PB-22, 5F-PB-22, APICA, and STS-135. ACS Chem Neurosci. 2015PMID 25921407
3. 3.Wohlfarth A, Gandhi AS, Pang S et al. Metabolism of synthetic cannabinoids PB-22 and its 5-fluoro analog, 5F-PB-22, by human hepatocyte incubation and high-resolution mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2014;406(6):1763-1780PMID 24518903
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « PB-22 ou QUPIC », famille des dérivés du 3-carboxylate indole)
5. 5.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance
6. 6.Drug Enforcement Administration. Schedules of Controlled Substances: Placement of PB-22, 5F-PB-22, AB-FUBINACA and ADB-PINACA into Schedule I. Final rule. Fed Regist. 2016PMID 27632803
7. 7.PubChem, Compound Summary CID 71604304, PB-22 (classification DEA, code 7222)
8. 8.NCATS Inxight Drugs, fiche PB-22 (UNII QM6J8F29FE, cibles CB1 et CB2)
9. 9.The biological effects and thermal degradation of NPB-22, a synthetic cannabinoid. Forensic Toxicol. 2024 (coupure thermique des esters quinoléinyles, inactivité des fragments sur CB1 et CB2)PMID 38294576
10. 10.Apirakkan O et al. Evidence of enzyme-mediated transesterification of synthetic cannabinoids with ethanol: potential toxicological impact. Forensic Toxicol. 2020;38(1):95-107DOI 10.1007/s11419-019-00491-0