PETPerrottetinene

Formula

C₂₄H₂₈O₂

Molar mass

348.50 g·mol⁻¹

CAS

160041-34-9

PubChem CID

24766094

First described

Le composé a été isolé en 1994 par Yoshinori Asakawa et ses collègues de l'université de Tokushima Bunri, à partir de l'hépatique japonaise Radula perrottetii, puis retrouvé chez Radula marginata, espèce endémique d'Aotearoa Nouvelle-Zélande. Il est resté une curiosité de phytochimie des bryophytes pendant près d'un quart de siècle. Sa pharmacologie n'a été établie qu'en 2018, quand Andrea Chicca, Michael Schafroth et leurs collègues des universités de Berne et de l'École polytechnique fédérale de Zurich en ont réalisé la synthèse totale et démontré l'activité cannabinoïde chez la souris, dans Science Advances. Le travail était motivé par la vente en ligne de préparations de Radula présentées comme des substituts légaux du cannabis, commerce alors dépourvu de toute donnée pharmacologique. Une caractérisation phytochimique complète de Radula marginata a suivi en 2025 dans New Phytologist.

Origin

Absent from hemp. Perrottetinene has never been reported in Cannabis sativa L.: it comes from liverworts of the genus Radula, primitive mosses with no botanical relationship to hemp, chiefly Radula perrottetii in Japan and Radula marginata in New Zealand. Its existence illustrates convergent evolution, two widely separated plant lineages independently arriving at molecules able to activate mammalian cannabinoid receptors. The preparations sold online under the names Radula marginata or New Zealand herb derive from this plant source, with highly variable and rarely documented contents. The samples used in research come from total synthesis, since plant material yields only marginal quantities.

InChIKey

DYHMKBLKWFFFSZ-UXHICEINSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Perrottetinene is the only psychoactive cannabinoid known outside hemp. Produced by liverworts of the genus Radula, it reproduces the benzo[c]chromene skeleton of tetrahydrocannabinol but replaces the pentyl chain with a bibenzyl chain, and adopts the cis configuration where hemp tetrahydrocannabinol is trans. Isolated in 1994, it remained without established pharmacology until the total synthesis published in 2018, which showed that both diastereoisomers cross the blood-brain barrier and produce hypothermia, catalepsy, hypolocomotion and analgesia in mice, effects abolished by CB1 blockade. Affinity remains modest: 481 nM at CB1 for the natural cis product, against 22 nM for tetrahydrocannabinol in the same assay, and efficacy plateaus at 60 or 80 % of that of a full agonist. The brain-to-plasma concentration ratio, on the other hand, is more favourable for the natural product than for tetrahydrocannabinol, which explains why a net effect is observed despite the lower affinity. The most original feature lies in the action on prostaglandins: both diastereoisomers lower basal brain levels of prostaglandins D2 and E2 through a CB1-dependent mechanism, whereas tetrahydrocannabinol does not, which prompted speculation about an anti-inflammatory profile with fewer adverse effects. None of this has been verified in humans: there is no clinical study, no data on dose, tolerance or safety, and the Radula preparations sold online do not declare their content.

The plant pathway has not been elucidated in detail, but its architecture parallels that of hemp rather than being identical to it. The skeleton is not terpenophenolic in the strict sense: the aromatic ring bears a bibenzyl chain at position 3, that is, a 2-phenylethyl group, where tetrahydrocannabinol bears a linear pentyl chain. This unit arises from bibenzyl metabolism, which is highly developed in liverworts, and not from the fatty-chain polyketide pathway that supplies the olivetolic acid of hemp. The terpene portion and the closure of the pyran ring, by contrast, reproduce the tetrahydrocannabinol motif. The natural product is the cis diastereoisomer, the configuration opposite to that of hemp tetrahydrocannabinol, which is trans.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Minor phytocannabinoid

Origin

Absent from hemp. Perrottetinene has never been reported in Cannabis sativa L.: it comes from liverworts of the genus Radula, primitive mosses with no botanical relationship to hemp, chiefly Radula perrottetii in Japan and Radula marginata in New Zealand. Its existence illustrates convergent evolution, two widely separated plant lineages independently arriving at molecules able to activate mammalian cannabinoid receptors. The preparations sold online under the names Radula marginata or New Zealand herb derive from this plant source, with highly variable and rarely documented contents. The samples used in research come from total synthesis, since plant material yields only marginal quantities.

Status

Unscheduled

Cannabinoïde bibenzylique. Le squelette est celui du tétrahydrocannabinol, un noyau benzo[c]chromène partiellement hydrogéné portant une fonction phénol en position 1 et deux méthyles géminés en position 6, mais la chaîne latérale en position 3 est un groupe 2-phényléthyle au lieu de la chaîne pentyle. Le produit naturel est le diastéréoisomère cis, de configuration 6aS,10aR, alors que le tétrahydrocannabinol du chanvre est trans, de configuration 6aR,10aR. La molécule appartient donc aux cannabinoïdes au sens pharmacologique, mais non aux phytocannabinoïdes du chanvre au sens botanique.

Aucune donnée humaine. Chez la souris, la caractérisation de 2018 rapporte un rapport des concentrations cerveau sur plasma de 0,91 pour le produit naturel cis, contre 0,51 pour le diastéréoisomère trans et 0,51 pour le tétrahydrocannabinol trans, ce qui indique une pénétration cérébrale au moins aussi bonne que celle du tétrahydrocannabinol et probablement meilleure pour la forme naturelle. Les effets comportementaux ont été obtenus par voie intrapéritonéale à 50 mg/kg pour le diastéréoisomère cis et 40 mg/kg pour le trans, à comparer aux 10 mg/kg de tétrahydrocannabinol employés comme référence : il faut donc quatre à cinq fois plus de matière pour un effet du même ordre, ce qui reflète l'affinité plus faible. Aucune biodisponibilité orale, aucune demi-vie plasmatique et aucun volume de distribution ne sont établis, chez l'animal comme chez l'être humain.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé. Aucun métabolite n'a été identifié, ni chez l'animal ni sur microsomes hépatiques humains, et les enzymes en cause ne sont pas connues. Par analogie de structure, les positions oxydables attendues seraient l'hydroxylation allylique du méthyle en position 9 et l'oxydation de la chaîne bibenzylique, mais aucune publication ne le documente et il ne s'agit donc que d'une extrapolation. Il n'est pas non plus établi si des métabolites actifs se forment, question centrale pour le tétrahydrocannabinol dont le dérivé 11-hydroxylé est plus actif que la molécule mère.

Aucune étude toxicologique réglementaire, aucun essai clinique et aucun cas d'intoxication publié. Les seules données proviennent de l'expérimentation animale de 2018, où des doses uniques élevées par voie intrapéritonéale ont produit la tétrade cannabinoïde classique, hypothermie, catalepsie, hypolocomotion et analgésie, sans que la mortalité, la tolérance ou les effets d'une exposition répétée soient étudiés. Le contexte d'exposition réel est la vente en ligne de préparations de Radula présentées comme substituts légaux du cannabis : la teneur y est inconnue, très variable selon l'espèce et le lot, et aucune information de sécurité n'accompagne ces produits. Aucune dose humaine n'est caractérisée, et l'extrapolation à partir des doses murines n'aurait aucune valeur.

Aucune recherche de routine ne vise le perrottétinène. Il échappe aux immunoessais destinés au cannabis, qui ciblent le métabolite acide du tétrahydrocannabinol, et il n'entre dans aucun panel toxicologique courant. Son identification relève de la chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec une difficulté propre : la séparation des diastéréoisomères cis et trans, qui partagent la même masse et le même profil de fragmentation et exigent une séparation chromatographique adaptée. La caractérisation phytochimique de Radula marginata publiée en 2025 dans New Phytologist fournit les profils analytiques de référence pour la matière végétale et les bibenzyles qui l'accompagnent.

1. 1.Chicca A, Schafroth MA, Reynoso-Moreno I et coll., Uncovering the psychoactivity of a cannabinoid from liverworts associated with a legal high, Science Advances 2018PMID 30397641
2. 2.Andre CM, Sansom CE, Plunkett BJ et coll., Unique bibenzyl cannabinoids in the liverwort Radula marginata: parallels with Cannabis chemistry, New Phytologist 2025PMID 39716766
3. 3.Kovalenko A et coll., Shared binding mode of perrottetinene and tetrahydrocannabinol diastereomers inside the CB1 receptor, ACS Chemical Neuroscience 2020PMID 33201672
4. 4.ANSM, Décision du 22 mai 2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants, clause générique benzo[c]chromène
5. 5.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 24766094, perrottetinene