UR-144

Formula

C₂₁H₂₉NO

Molar mass

311.50 g·mol⁻¹

CAS

1199943-44-6

PubChem CID

44626619

First described

La molécule est née d'un programme pharmaceutique légitime. Les laboratoires Abbott ont exploré à partir de 2006 une série de cétones d'indole portant un groupe cycloalkyle, dans le but d'obtenir des agonistes sélectifs du récepteur CB2 capables de traiter la douleur sans les effets centraux liés à CB1. Le travail de Jennifer Frost et de ses collègues, publié en 2010 dans le Journal of Medicinal Chemistry, décrit une série de soixante-dix ligands indoliques dont la molécule fait partie, avec une sélectivité pour CB2 estimée à un facteur quatre-vingt-trois. Son détournement vers le marché des mélanges à fumer suit de peu la publication : elle apparaît dans les produits saisis en Europe et en Amérique du Nord à partir de 2012, comme substitut aux naphtoylindoles de la série JWH alors interdits. Le comité d'experts de l'Organisation mondiale de la santé l'a examinée une première fois en 2014, en recommandant une simple surveillance faute de données, puis à nouveau en novembre 2017.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from any living organism. It bears no relation to hemp or to cannabidiol products. It circulates as a powder imported in bulk, dissolved and then sprayed onto an inert plant substrate to produce the smoking mixtures sold under shifting trade names, or sold as such to be vaporised. Spraying is uneven, so the content varies widely from one pinch to another within a single sachet. It was among the most frequently seized synthetic cannabinoids in 2015.

InChIKey

NBMMIBNZVQFQEO-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

UR-144 belongs to the second generation of synthetic cannabinoid receptor agonists, that of the indole ketones bearing a tetramethylcyclopropane unit, which succeeded the naphthoylindoles of the JWH series after their prohibition. Born of an Abbott Laboratories programme aimed at CB2-selective agonists devoid of central effects, the molecule proved far less selective than announced: the preference for CB2 falls from an eighty-three-fold factor to a six-fold factor depending on assay conditions, and affinity for CB1, of the order of 29 nM, equals or exceeds that of tetrahydrocannabinol. In animals it fully substitutes for tetrahydrocannabinol in discrimination tests, which places it among the central agonists. The most important point for the user has to do with heat: the tetramethylcyclopropane unit opens at combustion temperature and yields a degradation product whose agonist activity at the human CB1 receptor is about four times that of the parent molecule. What is smoked is therefore not what was sprayed, and the dose received becomes impossible to estimate. The effects reported in humans come from case series rather than controlled studies: a review of thirty-nine Polish files from 2012 to 2015, twenty-six of them with the substance as the sole detected compound, chiefly notes slurred speech and dilated pupils, together with incoordination, unsteady gait and difficulty standing. Acute renal injury has been described in association with other synthetic agonists. No controlled study has been published in humans: human data are lacking, on doses as on tolerance and dependence.

No known biosynthetic pathway: the molecule is not formed in any living organism. It arises from organic synthesis, by acylation of the indole nitrogen followed by formation of the ketone bridge linking the indole nucleus to a tetramethylcyclopropane unit. Manufacture is described here only by its chemical class.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from any living organism. It bears no relation to hemp or to cannabidiol products. It circulates as a powder imported in bulk, dissolved and then sprayed onto an inert plant substrate to produce the smoking mixtures sold under shifting trade names, or sold as such to be vaporised. Spraying is uneven, so the content varies widely from one pinch to another within a single sachet. It was among the most frequently seized synthetic cannabinoids in 2015.

Status

Narcotic: named in schedule

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la famille des cétones d'indole à unité tétraméthylcyclopropane, souvent classée avec les aminoalkylindoles. Un noyau indole porte en position 3 un pont cétone relié non pas à un naphtalène, comme dans la série JWH, mais à un cyclopropane portant quatre méthyles ; l'azote indolique porte une chaîne pentyle. Ce groupe tétraméthylcyclopropane est l'élément qui définit la sous-famille et qui explique sa fragilité thermique, le cycle à trois carbones s'ouvrant à la chaleur pour donner un dérivé à double liaison.

Aucune donnée systématique d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination n'existe chez l'être humain, comme le rappelle l'examen critique de l'Organisation mondiale de la santé de 2017. Les seules informations disponibles concernent la biotransformation. Chez la souris traitée, la molécule est largement métabolisée et excrétée dans l'urine principalement sous forme de conjugués glucuronides. Les concentrations sanguines relevées chez l'être humain dans les dossiers cliniques et médicolégaux sont basses, de l'ordre de quelques nanogrammes par millilitre : 6 ng/mL chez un patient présentant une atteinte rénale aiguë, 0,24 ng/mL dans le sérum d'un adolescent admis aux urgences. Aucune demi-vie, aucune biodisponibilité et aucun volume de distribution ne sont établis.

La phase I est dominée par la mono-hydroxylation, les dérivés monohydroxylés étant les métabolites les plus abondants tant sur modèle cellulaire que chez l'animal. L'étude sur microsomes hépatiques humains couvrant neuf isoformes du cytochrome P450 montre que la biotransformation est portée très majoritairement par le CYP3A4, qui attaque l'unité tétraméthylcyclopropane, avec une contribution mineure du CYP1A2. La phase II consiste en une glucuronoconjugaison poussée, à tel point que les composés retrouvés dans l'urine sont presque entièrement conjugués. Un travail conduit sur le champignon Cunninghamella elegans, utilisé comme modèle du métabolisme des mammifères, a mis en évidence une gamme plus large de transformations : hydroxylations multiples, formation d'aldéhyde et de cétone, oxydation en acide carboxylique et perte de la chaîne portée par l'azote. Une difficulté d'interprétation domine la toxicologie de cette molécule : plusieurs métabolites sont communs avec ceux de son analogue fluoré, ce qui complique l'attribution d'une exposition à l'une ou l'autre substance.

Aucune étude toxicologique réglementaire n'a été conduite. Les données humaines se limitent à des séries de cas. La plus documentée porte sur trente-neuf dossiers polonais entre 2012 et 2015, dont vingt-six où la molécule était la seule substance détectée : les signes les plus constants sont un discours ralenti et une mydriase, associés à une incoordination motrice, une démarche instable, une difficulté à tenir debout et une réaction pupillaire anormale. Un homme de vingt-six ans ayant fumé pendant environ un an un produit contenant 61 mg par gramme de cette molécule et 69 mg par gramme de son analogue fluoré a présenté douleurs abdominales, nausées, vomissements et une atteinte rénale aiguë sans étiologie identifiée, résolutive en vingt-trois jours ; le rôle respectif des deux substances n'a pas pu être établi. Un décès a été rapporté chez un homme de trente-six ans effondré après avoir fumé, avec crises convulsives, et dont le sang fémoral contenait cinq agonistes de synthèse dont celui-ci à 6 ng/mL, ainsi que de l'amphétamine. Un produit contenant cette molécule et quatre autres agonistes a été associé à plus de deux cents hospitalisations et à un décès, sans qu'elle en soit la cause unique. Sur cellules, elle induit une toxicité des cardiomyoblastes mettant en jeu le calcium cytoplasmique. Le tableau général des agonistes de synthèse ajoute agitation, tachycardie, hypokaliémie, crises convulsives, psychose, tolérance, dépendance et sevrage. Le risque principal en usage réel tient à l'impossibilité de connaître la dose reçue, aggravée ici par la conversion thermique en un dégradant plus puissant.

La substance échappe aux tests immunologiques destinés au cannabis. Un travail de 2025 portant sur cinquante-trois analogues de cannabinoïdes montre toutefois qu'une partie des métabolites acides sont reconnus par les immunoessais dirigés contre les métabolites carboxyliques d'agonistes de synthèse, ce qui donne un dépistage d'orientation mais jamais une identification. La confirmation repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, en urine sur les métabolites hydroxylés après déconjugaison, en sang sur la molécule mère à des concentrations de l'ordre du nanogramme par millilitre. L'analyse capillaire et l'analyse de la salive sont possibles et documentées. Deux pièges méritent attention : le dégradant thermique doit être recherché à côté de la molécule mère, faute de quoi une exposition réelle peut être manquée, et le partage de métabolites avec l'analogue fluoré interdit de conclure à l'une plutôt qu'à l'autre sur la seule base des marqueurs urinaires communs.

1. 1.Organisation mondiale de la santé, UR-144 Critical Review Report, 39e réunion du comité d'experts de la pharmacodépendance, Genève, novembre 2017
2. 2.Frost JM et coll., Indol-3-ylcycloalkyl ketones: effects of N1 substituted indole side chain variations on CB2 cannabinoid receptor activity, Journal of Medicinal Chemistry 2010PMID 19921781
3. 3.Wiley JL et coll., Cannabinoids in disguise: Δ9-tetrahydrocannabinol-like effects of tetramethylcyclopropyl ketone indoles, Neuropharmacology 2013PMID 23916483
4. 4.Kaizaki-Mitsumoto A et coll., Pyrolysis of UR-144, a synthetic cannabinoid, augments an affinity to human CB1 receptor and cannabimimetic effects in mice, Journal of Toxicological Sciences 2017PMID 28496039
5. 5.Thomas BF et coll., Thermolytic degradation of synthetic cannabinoids: chemical exposures and pharmacological consequences, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2017PMID 28087785
6. 6.Nielsen LM et coll., Cytochrome P450-mediated metabolism of the synthetic cannabinoids UR-144 and XLR-11, Drug Testing and Analysis 2016PMID 26360322
7. 7.Adamowicz P et coll., The effects of synthetic cannabinoid UR-144 on the human body, a review of 39 cases, Forensic Science International 2017PMID 28283378
8. 8.Kevin RC et coll., Off-target pharmacological profiling of synthetic cannabinoid receptor agonists including AMB-FUBINACA, CUMYL-PINACA, PB-22 and XLR-11, Frontiers in Psychiatry 2022PMID 36590635
9. 9.Organe international de contrôle des stupéfiants, Liste verte des substances psychotropes sous contrôle international, édition 2022, tableau II, entrée PU 001
10. 10.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026, annexe IV, entrée UR-144
11. 11.Arrêté du 14 octobre 2019 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance
12. 12.PubChem, Compound Summary CID 44626619, UR-144