XLR-11

Formula

C₂₁H₂₈FNO

Molar mass

329.50 g·mol⁻¹

CAS

1364933-54-9

PubChem CID

57501498

First described

La molécule n'est pas issue d'un programme thérapeutique publié : elle a été obtenue en appliquant à l'UR-144, agoniste sélectif de CB2 décrit par les laboratoires Abbott en 2010, la modification devenue systématique sur le marché des mélanges à fumer, à savoir l'ajout d'un atome de fluor à l'extrémité de la chaîne portée par l'azote indolique. Son signalement fondateur est sanitaire et non chimique. En mars 2012, le département de la santé du Wyoming est alerté sur trois hospitalisations pour atteinte rénale aiguë inexpliquée chez des consommateurs de cannabinoïdes de synthèse ; l'enquête étendue à six États recense seize cas, et l'analyse toxicologique identifie une substance fluorée jusque-là inconnue des produits saisis, retrouvée dans quatre des cinq échantillons de produit et quatre des six prélèvements cliniques disponibles. Le rapport publié en février 2013 par les centres américains de contrôle des maladies constitue sa première description publique documentée. Une série indépendante de neuf cas survenus en Oregon et dans le sud-ouest de l'État de Washington entre mai et octobre 2012 a confirmé le signal.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism, and unrelated to hemp or to cannabidiol products. It was one of the most widespread agonists in smoking mixtures between 2012 and 2015, sold as a powder imported in bulk, then put into solution and sprayed onto an inert plant substrate, or intended for vaporisation. American public health investigations noted that it could be bought without difficulty in convenience stores, tobacconists and adult bookshops. The content of the products is never stated and the spraying is uneven.

InChIKey

PXLDPUUMIHVLEC-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

XLR-11 is the fluorinated analogue of UR-144, from which it differs only by a fluorine atom placed at the end of the chain carried by the indole nitrogen, a modification that has become a signature of the synthetic cannabinoid market. This fluorination increases in vitro potency at the CB1 receptor by a factor of two to five, without the effect being consistently reflected in animals. The molecule remains identified with a public health event rather than with its pharmacology: it was found in the products and in the samples of several clusters of acute kidney injury that occurred in the United States in 2012, among young consumers, mostly men aged fifteen to twenty-seven, presenting with intense nausea and lumbar or abdominal pain, with creatinine peaks reaching 17.7 mg/dL and recourse to dialysis in one case out of nine in the Oregon series. No known nephrotoxic agent and no other cause was found, and the mechanism, whether direct toxicity, genetic predisposition or an unidentified contaminant, remains open. A mouse model published in 2022 further shows acute liver injury after repeated administration, with necrosis, inflammatory infiltrate, raised transaminases and an oxidative stress signature. As with its non-fluorinated analogue, combustion opens the tetramethylcyclopropane unit and generates a degradant with a distinct pharmacology, so that what is inhaled is not what was sprayed. No controlled study has been published in human beings: human data are lacking, on effects as on doses, tolerance and dependence.

No known biosynthetic pathway: the molecule is not formed in any living organism. It comes from organic synthesis starting from an indole whose nitrogen carries a pentyl chain fluorinated at the end of the chain, linked by a ketone bridge to a tetramethylcyclopropane unit. Manufacture is described here only by its chemical class.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism, and unrelated to hemp or to cannabidiol products. It was one of the most widespread agonists in smoking mixtures between 2012 and 2015, sold as a powder imported in bulk, then put into solution and sprayed onto an inert plant substrate, or intended for vaporisation. American public health investigations noted that it could be bought without difficulty in convenience stores, tobacconists and adult bookshops. The content of the products is never stated and the spraying is uneven.

Status

Narcotic: named in schedule

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la famille des cétones d'indole à unité tétraméthylcyclopropane. Un noyau indole porte en position 3 un pont cétone relié à un cyclopropane portant quatre méthyles ; l'azote indolique porte une chaîne pentyle dont le carbone terminal est fluoré. Le fluor terminal est la modification standard appliquée aux agonistes de première et deuxième génération pour en produire des analogues échappant aux inscriptions nominatives, comme l'AM-2201 par rapport au JWH-018 ou le 5F-PB-22 par rapport au PB-22. Le cycle à trois carbones est thermiquement fragile et s'ouvre à la température de combustion.

Aucune étude de pharmacocinétique contrôlée chez l'être humain n'a été publiée. Les concentrations sanguines relevées dans les dossiers cliniques sont de l'ordre de quelques dizaines de nanogrammes par millilitre au plus : 35 ng/mL chez un patient hospitalisé pour atteinte rénale aiguë après usage quotidien prolongé d'un produit contenant 69 mg par gramme de cette molécule. Aucune demi-vie plasmatique, aucune biodisponibilité et aucun volume de distribution ne sont établis. Comme pour l'ensemble de cette classe, la forte lipophilie fait attendre une distribution cérébrale rapide et un stockage tissulaire, mais aucune mesure n'est disponible chez l'être humain.

L'étude sur microsomes hépatiques humains couvrant neuf isoformes du cytochrome P450 attribue la biotransformation très majoritairement au CYP3A4, qui attaque l'unité tétraméthylcyclopropane, avec une contribution mineure du CYP1A2. La phase I combine ces hydroxylations avec la défluoration oxydative de la chaîne terminale, laquelle conduit à des métabolites hydroxypentyle puis à un métabolite acide, tous communs avec ceux de l'analogue non fluoré. Ce partage est le principal écueil de l'interprétation toxicologique : un marqueur urinaire ne permet pas à lui seul de dire laquelle des deux substances a été consommée. Les travaux sur hépatocytes humains publiés en 2017 ont établi le profil de métabolites employé aujourd'hui pour le criblage. La phase II est dominée par la glucuronoconjugaison, de sorte que les composés retrouvés dans l'urine sont très largement conjugués.

Aucune étude toxicologique réglementaire n'a été conduite. Le signal humain le mieux documenté est rénal. L'enquête des centres américains de contrôle des maladies a recensé seize cas d'atteinte rénale aiguë après usage de cannabinoïdes de synthèse dans six États en 2012, la molécule étant identifiée dans quatre des cinq échantillons de produit et quatre des six prélèvements cliniques disponibles, sans qu'aucune marque ni aucun composé unique n'explique la totalité des cas. La série indépendante de l'Oregon et du sud-ouest de l'État de Washington décrit neuf patients de sexe masculin âgés de quinze à vingt-sept ans, dont deux fratries, avec nausées intenses, douleurs lombaires ou abdominales, une créatinine au pic comprise entre 2,6 et 17,7 mg/dL, une médiane à 6,6 mg/dL, une hospitalisation dans tous les cas, une dialyse dans un cas et aucun décès ; aucun néphrotoxique connu ni aucune autre cause n'a été identifié. Un homme de vingt-six ans ayant consommé pendant environ un an un produit contenant 69 mg par gramme de cette molécule et 61 mg par gramme de son analogue non fluoré a présenté un tableau comparable, résolutif en vingt-trois jours. Chez la souris, l'administration répétée de 3 mg/kg par voie intrapéritonéale pendant cinq jours provoque une atteinte hépatique aiguë : nécrose avec infiltrat inflammatoire, élévation des transaminases, surexpression des gènes du stress oxydatif et de l'inflammation, apoptose confirmée en marquage. Le tableau général de la classe ajoute agitation, tachycardie, crises convulsives, psychose, hypokaliémie, tolérance, dépendance et sevrage. Le risque principal en usage réel tient à l'impossibilité de connaître la dose reçue.

La substance échappe aux tests immunologiques usuels destinés au cannabis. Son identification dans les enquêtes de santé publique de 2012 a reposé sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à temps de vol, technique retenue précisément parce qu'elle permet de caractériser des principes actifs inattendus dans des produits en évolution constante et d'en écarter les contaminants toxiques. Le criblage de routine emploie aujourd'hui la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, en urine sur les métabolites hydroxylés et acides après déconjugaison, en sang sur la molécule mère à des concentrations de l'ordre du nanogramme par millilitre. Deux précautions s'imposent : rechercher le dégradant thermique à côté de la molécule mère, et se souvenir que les métabolites partagés avec l'analogue non fluoré interdisent d'attribuer l'exposition à l'une plutôt qu'à l'autre sur ce seul critère. Des méthodes de dépistage rapide sur échantillons non biologiques et de dosage dans le fluide oral et le cheveu ont été validées.

1. 1.Centers for Disease Control and Prevention, Acute kidney injury associated with synthetic cannabinoid use, multiple states, 2012, MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report 2013PMID 23407124
2. 2.Buser GL et coll., Acute kidney injury associated with smoking synthetic cannabinoid, Clinical Toxicology 2014PMID 25089722
3. 3.Banister SD et coll., Effects of bioisosteric fluorine in synthetic cannabinoid designer drugs JWH-018, AM-2201, UR-144, XLR-11, PB-22, 5F-PB-22, APICA and STS-135, ACS Chemical Neuroscience 2015PMID 25921407
4. 4.Nielsen LM et coll., Cytochrome P450-mediated metabolism of the synthetic cannabinoids UR-144 and XLR-11, Drug Testing and Analysis 2016PMID 26360322
5. 5.Thomas BF et coll., Thermolytic degradation of synthetic cannabinoids: chemical exposures and pharmacological consequences, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2017PMID 28087785
6. 6.Alzu'bi A et coll., Acute hepatic injury associated with acute administration of synthetic cannabinoid XLR-11 in mouse animal model, Toxics 2022PMID 36355959
7. 7.Kevin RC et coll., Off-target pharmacological profiling of synthetic cannabinoid receptor agonists including AMB-FUBINACA, CUMYL-PINACA, PB-22 and XLR-11, Frontiers in Psychiatry 2022PMID 36590635
8. 8.Richter LHJ et coll., New psychoactive substances: studies on the metabolism of XLR-11, AB-PINACA, FUB-PB-22 and others, Toxicology Letters 2017PMID 28782580
9. 9.Organe international de contrôle des stupéfiants, Liste verte des substances psychotropes sous contrôle international, édition 2022, tableau II, entrée PX 001
10. 10.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026, annexe IV, entrée XLR-11
11. 11.Arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990, inscription de sept familles de cannabinoïdes de synthèse, Légifrance
12. 12.PubChem, Compound Summary CID 57501498, XLR-11