O-1918

Formula

C₁₉H₂₆O₂

Molar mass

286.40 g·mol⁻¹

CAS

536697-79-7

PubChem CID

40469923

First described

La molécule provient du programme de chimie médicinale de Raj K. Razdan chez Organix, consacré aux analogues du cannabidiol dépourvus d'effet psychotrope, dont le préfixe O garde la trace. Sa pharmacologie a été établie dans un travail publié en mars 2003 dans Molecular Pharmacology par Offertáler, Mo, Bátkai et leurs collègues, au laboratoire de George Kunos à l'institut national américain sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme. Ces auteurs cherchaient à caractériser un récepteur vasculaire distinct de CB1 et de CB2, responsable de la relaxation produite par le cannabidiol anormal ; l'O-1918 leur a servi d'antagoniste silencieux pour en démontrer l'existence. Elle est depuis devenue l'outil standard employé pour tester cette hypothèse, puis celle du récepteur GPR18.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism, and unrelated to the cannabidiol products sold commercially. It has never been the subject of pharmaceutical development, appears in no clinical trial and is sold solely as a research reagent, in quantities of the order of the milligram, by suppliers of laboratory chemical products. It does not appear on the synthetic drug market: being devoid of any documented subjective effect, it presents no interest there.

InChIKey

ICHJMVMWPKLUKT-JKSUJKDBSA-N

Editorial estimate, not clinical.

O-1918 is the reference antagonist of the endothelial receptor known as the abnormal-cannabidiol receptor, described in 2003 by George Kunos's laboratory from a cannabidiol analogue synthesised at Organix. Its initial profile is that of a silent antagonist: up to 30 µmol/L it does not itself relax the rat mesenteric artery, but it inhibits in a concentration-dependent manner, between 1 and 30 µmol/L, the vasorelaxation produced by abnormal cannabidiol and by anandamide, as well as the phosphorylation of the p42/44 kinases and of protein kinase B in human endothelial cells. It binds neither CB1 nor CB2, with no measurable displacement up to that same concentration. Two orphan receptors were subsequently put forward as the identity of its target, with unequal fortunes. For GPR55, the demonstration failed: the vasodilatation induced by abnormal cannabidiol is blocked with the same potency in wild-type mice and in GPR55-deficient mice, which excludes that receptor from the vascular mechanism. For GPR18, the molecule does indeed block the cell migration induced by N-arachidonoyl glycine and by abnormal cannabidiol, and it abolishes the fall in intraocular pressure produced by these agonists in mice; but a 2014 study showed that it behaves as an agonist itself on the calcium and ERK1/2 pathways of cells expressing GPR18, beta-arrestin recruitment remaining specific to delta-9-tetrahydrocannabinol. The antagonist label therefore depends on the pathway observed. To this is added an action foreign to any receptor: direct inhibition of the large-conductance calcium-activated potassium channels, which has led several authors to dispute the very existence of the endothelial receptor the molecule was supposed to reveal. Human data are entirely lacking: no pharmacokinetics, no clinical trial, no characterised dose.

No natural biosynthetic pathway: the molecule is formed in no living organism and has never been detected in hemp. It belongs to organic synthesis, by methylation of the two phenol functions of a cannabidiol-type terpenylated resorcinol whose side chain is reduced to a methyl group. Only the chemical class is described here.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism, and unrelated to the cannabidiol products sold commercially. It has never been the subject of pharmaceutical development, appears in no clinical trial and is sold solely as a research reagent, in quantities of the order of the milligram, by suppliers of laboratory chemical products. It does not appear on the synthetic drug market: being devoid of any documented subjective effect, it presents no interest there.

Status

Unscheduled

Analogue synthétique du cannabidiol, de la famille des résorcinols terpénylés à cycle ouvert. Un noyau benzénique porte deux fonctions méthoxy en positions 1 et 3, un méthyle en position 5 et, en position 2 entre les deux méthoxy, un cycle menthadiényle de configuration 1R,6R identique à celui du cannabidiol. Deux traits la séparent de ce dernier : les deux fonctions phénol sont masquées sous forme d'éthers méthyliques, ce qui supprime les liaisons hydrogène nécessaires à la reconnaissance par les récepteurs CB1 et CB2, et la chaîne pentyle est réduite à un simple méthyle. La littérature la rattache souvent à la série du cannabidiol anormal, dans laquelle elle a été développée et employée, mais la position d'attache du terpène diffère : elle occupe ici la position centrale entre les deux oxygènes, celle du cannabidiol orthodoxe, alors que le cannabidiol anormal porte son terpène sur une position latérale.

Aucune donnée chez l'être humain, la molécule n'ayant jamais fait l'objet d'un développement clinique. Chez l'animal, elle est employée comme outil de blocage par voie intraveineuse chez le rat, à raison de 3 µmol par kilogramme, et par voie intrapéritonéale chez la souris, à raison de 2 mg par kilogramme, doses choisies pour couvrir la durée de l'expérience et non issues d'études d'exposition dédiées. Aucune biodisponibilité orale, aucune demi-vie plasmatique, aucun volume de distribution et aucune mesure de passage de la barrière hémato-encéphalique n'ont été publiés. Cette lacune pèse sur l'interprétation des travaux menés chez l'animal, d'autant que les concentrations actives en culture se situent dans la gamme micromolaire, élevée pour un outil pharmacologique : la concentration réellement atteinte au contact de la cible reste impossible à estimer.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé : aucun métabolite n'a été identifié et aucune enzyme n'a été mise en cause expérimentalement. Par analogie structurale, les deux éthers méthyliques aromatiques constituent les sites de transformation attendus, une O-déméthylation restituant le résorcinol libre correspondant, dont la pharmacologie diffère de celle du produit parent puisque les fonctions phénol rétablies restaurent les liaisons hydrogène supprimées par la méthylation. Il s'agit d'une lecture de chimie médicinale et non d'un résultat de laboratoire : aucune publication ne le documente, et la question de savoir si un métabolite conserve une activité n'a jamais été posée.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucun essai clinique, aucun cas d'exposition humaine. La molécule n'est pas commercialisée pour la consommation et n'apparaît dans aucun signalement des systèmes d'alerte précoce. Chez le rat anesthésié, l'injection intraveineuse produit une baisse brève de la fréquence cardiaque, de l'ordre de vingt battements par minute, et de la pression artérielle, de cinq à dix millimètres de mercure, effets dissipés en une trentaine de secondes ; ces observations proviennent d'un protocole de pharmacologie cardiovasculaire et ne constituent pas une évaluation de sécurité. Le principal point de vigilance est d'ordre expérimental plutôt que sanitaire : la molécule inhibe directement les canaux potassiques de grande conductance activés par le calcium, indépendamment de tout récepteur, et se comporte en agoniste sur certaines voies de signalisation de GPR18. Un effet obtenu en sa présence ne peut donc pas être attribué au blocage d'un récepteur sans confirmation par une méthode indépendante, et plusieurs conclusions publiées sur l'existence d'un récepteur endothélial atypique reposent précisément sur cette attribution.

Aucune recherche de routine ne vise cette molécule, ni en toxicologie médicolégale ni en contrôle antidopage : elle n'a pas d'usage récréatif documenté, ne figure dans aucun panel urinaire, sanguin ou salivaire courant, et aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée. Son dosage relève des laboratoires de pharmacologie, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Elle est en revanche susceptible d'échapper aux criblages ciblant les cannabinoïdes de synthèse, dont elle ne partage ni les squelettes indoliques ou indazoliques ni les fragments habituellement surveillés.

1. 1.Offertáler L, Mo FM, Bátkai S et coll., Selective ligands and cellular effectors of a G protein-coupled endothelial cannabinoid receptor, Molecular Pharmacology 2003PMID 12606780
2. 2.Johns DG et coll., The novel endocannabinoid receptor GPR55 is activated by atypical cannabinoids but does not mediate their vasodilator effects, British Journal of Pharmacology 2007
3. 3.Console-Bram L et coll., Activation of GPR18 by cannabinoid compounds: a tale of biased agonism, British Journal of Pharmacology 2014PMID 24762058
4. 4.Zakrzeska A, Schlicker E, Baranowska M et coll., A cannabinoid receptor, sensitive to O-1918, is involved in the delayed hypotension induced by anandamide in anaesthetized rats, British Journal of Pharmacology 2010PMID 20105178
5. 5.Caldwell MD, Hu SS, Viswanathan S et coll., A GPR18-based signalling system regulates IOP in murine eye, British Journal of Pharmacology 2013PMID 23461720
6. 6.Bondarenko AI, Panasiuk O, Drachuk K et coll., The quest for endothelial atypical cannabinoid receptor: BKCa channels act as cellular sensors for cannabinoids, Vascular Pharmacology 2018PMID 29355732
7. 7.Godlewski G, Offertáler L, Osei-Hyiaman D et coll., The endogenous brain constituent N-arachidonoyl L-serine is an activator of large conductance Ca2+-activated K+ channels, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2009PMID 18923087
8. 8.McHugh D, Page J, Dunn E, Bradshaw HB, Delta 9-tetrahydrocannabinol and N-arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC-1B cells, British Journal of Pharmacology 2012PMID 21595653
9. 9.PubChem, Compound Summary CID 40469923, O-1918
10. 10.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants