OL-135

Formula

C₂₁H₂₂N₂O₂

Molar mass

334.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

10427006

First described

Le composé provient d'un programme du Scripps Research Institute consacré aux inhibiteurs de la FAAH, mené conjointement par les équipes de Dale L. Boger et de Benjamin F. Cravatt avec Aron H. Lichtman à la Virginia Commonwealth University. Sa caractérisation pharmacologique in vivo a été publiée en 2004 dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, et sa description chimique complète est parue en 2005 dans le Journal of Medicinal Chemistry, où il figure sous le numéro de composé 11f. Il est issu du criblage systématique de plusieurs centaines de candidats alpha-cétohétérocycliques.

Origin

An entirely synthetic molecule, from the laboratory of Dale L. Boger at the Scripps Research Institute in La Jolla, California, in collaboration with the team of Benjamin F. Cravatt. It exists in no living organism and has never been detected in cannabis. It has never received a marketing authorisation and its distribution is limited to the supply of reagents intended for preclinical research.

InChIKey

ILOIOIGZFHGSMS-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

OL-135 is not a cannabinoid and binds to no cannabinoid receptor. It is a reversible, competitive inhibitor of FAAH, the enzyme that degrades anandamide and the other fatty acid amides. Its electrophilic carbonyl is captured by the catalytic serine Ser241 as a deprotonated hemiketal, a covalent but reversible bond that reproduces the intermediate of the enzymatic reaction, a binding mode confirmed by the crystal structures published with a humanised FAAH. In rodents, intraperitoneal administration raises brain anandamide concentrations roughly threefold and produces cannabinoid-receptor-dependent analgesia across a series of models: tail flick, hot plate, formalin test, mild thermal injury, spinal nerve ligation, chronic constriction of the sciatic nerve, pruritus and lipopolysaccharide-induced allodynia. These effects disappear in FAAH-deficient mice, which confirms the target, and they are abolished by CB1 or CB2 antagonists but not by naltrexone or capsazepine. Unlike direct CB1 agonists, the molecule causes neither catalepsy, nor hypothermia, nor reduced locomotion, and it remains inactive in the classical tests of anxiety and depression in the mouse. Two limitations are established: the duration of action is brief, under four hours, and enzymatic selectivity is not complete. Finally, all these data come from animals, the molecule never having been administered to human beings: human data are entirely lacking.

No known biological pathway: the molecule is not formed in any living organism. It belongs to medicinal chemistry, in the class of the alpha-ketoheterocycles, and has no connection with the biosynthetic pathway of the plant cannabinoids, which starts from olivetolic acid and geranyl pyrophosphate.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, from the laboratory of Dale L. Boger at the Scripps Research Institute in La Jolla, California, in collaboration with the team of Benjamin F. Cravatt. It exists in no living organism and has never been detected in cannabis. It has never received a marketing authorisation and its distribution is limited to the supply of reagents intended for preclinical research.

Status

Unscheduled

Alpha-cétooxazole synthétique : une chaîne 7-phénylheptanoyle porte un carbonyle électrophile directement relié à un cycle oxazole substitué en position 5 par une pyridine. La molécule n'appartient à aucune famille cannabinoïde, puisqu'elle ne possède ni squelette terpénophénolique ni chaîne alkyle résorcinolique. Sa longue chaîne acyle imite la partie lipidique des amides d'acides gras endogènes, ce qui la range parmi les inhibiteurs enzymatiques classiques de la chimie médicinale.

Les données disponibles proviennent exclusivement du rongeur, après administration intrapéritonéale. La molécule franchit la barrière hémato-encéphalique et inhibe la FAAH cérébrale, l'élévation des concentrations cérébrales d'anandamide atteignant un facteur voisin de trois. Le point limitant est la durée : l'inhibition mesurée s'estompe en moins de quatre heures, ce qui a conduit les auteurs à concevoir des analogues à chaîne acyle contrainte, actifs par voie orale et actifs sur plusieurs heures. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est publié : ni biodisponibilité orale, ni demi-vie plasmatique, ni volume de distribution, ni liaison aux protéines plasmatiques.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée, ni chez l'animal ni chez l'être humain : les métabolites ne sont pas identifiés et les enzymes responsables ne sont pas caractérisées. Les travaux de chimie médicinale précisent que cette cétone hétérocyclique reste très majoritairement sous forme cétonique en solution, sans hydratation notable en diol géminé, contrairement aux cétones trifluorométhylées de génération antérieure. Les relations structure-activité montrent en revanche que la réduction du carbonyle en alcool fait perdre environ un facteur sept cents en puissance inhibitrice, si bien qu'une réduction métabolique inactiverait la molécule ; cette hypothèse est cohérente avec la brièveté de l'effet observé in vivo mais n'a jamais été démontrée directement. Un profilage indépendant a par ailleurs montré une inhibition de plusieurs carboxylestérases, enzymes qui hydrolysent de nombreux médicaments et promédicaments de type ester.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée et la molécule n'a jamais été administrée à l'être humain : le profil de sécurité chez la personne est inconnu. Chez le rongeur, les études comportementales n'ont pas relevé d'effet cannabinomimétique marqué, ni catalepsie, ni hypothermie, ni sédation, et l'analgésie observée s'est produite sans dépression respiratoire ni tolérance comparables à celles des opioïdes. Deux signaux méritent néanmoins d'être notés. D'une part, l'inhibition de carboxylestérases hors cible expose en théorie à des interactions médicamenteuses. D'autre part, l'effet central n'est pas neutre : chez le rat, la molécule a perturbé l'acquisition d'un conditionnement de peur contextuel, ce qui rappelle que l'élévation de l'anandamide agit sur la mémoire. Le contexte de classe impose enfin de rappeler l'essai clinique de phase 1 conduit en France en 2016 avec un autre inhibiteur de FAAH, BIA 10-2474, qui a provoqué des atteintes neurologiques graves et un décès ; cette toxicité a été rattachée à des propriétés propres à cette molécule et non à l'inhibition de la FAAH en elle-même, mais elle interdit toute banalisation de la classe. Aucune consommation humaine d'OL-135 n'est justifiable.

Aucun dispositif de dépistage courant ne cible cette molécule. Les tests urinaires cannabinoïdes recherchent les métabolites du THC et ne la détectent pas, puisqu'elle ne partage avec eux ni structure ni voie métabolique. Les quantifications publiées relèvent de la recherche : mesure de l'activité FAAH résiduelle dans les tissus, dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse des concentrations tissulaires d'anandamide et des autres amides d'acides gras utilisés comme marqueurs pharmacodynamiques, et profilage protéomique par sondes d'activité pour vérifier la sélectivité. Le squelette alpha-cétohétérocyclique a également servi de base à un radiotraceur marqué au carbone 11 destiné à l'imagerie cérébrale de la FAAH par tomographie par émission de positons, dont la spécificité s'est révélée limitée.

1. 1.Boger DL et al., Discovery of a potent, selective, and efficacious class of reversible alpha-ketoheterocycle inhibitors of fatty acid amide hydrolase effective as analgesics, J Med Chem, 2005 (OL-135 y figure comme composé 11f, Ki 4,7 nM, inhibition compétitive réversible)PMID 15771430
2. 2.Lichtman AH et al., Reversible inhibitors of fatty acid amide hydrolase that promote analgesia, evidence for an unprecedented combination of potency and selectivity, J Pharmacol Exp Ther, 2004PMID 15229230
3. 3.Otrubova K, Boger DL, Alpha-ketoheterocycle-based inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH), ACS Chem Neurosci, 2012 (revue de la classe, sélectivité, modèles de douleur, absence de liaison CB1, CB2 et TRP)PMID 22639704
4. 4.Mileni M et al., Binding and inactivation mechanism of a humanized fatty acid amide hydrolase by alpha-ketoheterocycle inhibitors revealed from cocrystal structures, J Am Chem Soc, 2009 (hémicétal déprotoné sur Ser241)PMID 19722626
5. 5.Romero FA et al., Potent and selective alpha-ketoheterocycle-based inhibitors of the anandamide and oleamide catabolizing enzyme, fatty acid amide hydrolase, J Med Chem, 2007 (criblage protéomique, triacylglycérol hydrolase et KIAA1363 comme cibles concurrentes)PMID 17279740
6. 6.Zhang D et al., Fatty acid amide hydrolase inhibitors display broad selectivity and inhibit multiple carboxylesterases as off-targets, Neuropharmacology, 2007PMID 17217969
7. 7.Blankman JL, Cravatt BF, Chemical probes of endocannabinoid metabolism, Pharmacol Rev, 2013 (durée d'action inférieure à quatre heures, absence de catalepsie, d'hypothermie et d'hypomotricité)PMID 23512546
8. 8.Kinsey SG et al., Blockade of endocannabinoid-degrading enzymes attenuates neuropathic pain, J Pharmacol Exp Ther, 2009 (effets bloqués par les antagonistes CB1 et CB2, pas par la capsazépine ni la naltrexone)PMID 19502530
9. 9.Naidu PS et al., Synergy between enzyme inhibitors of fatty acid amide hydrolase and cyclooxygenase in visceral nociception, J Pharmacol Exp Ther, 2009PMID 19118134
10. 10.Burman MA et al., FAAH inhibitor OL-135 disrupts contextual, but not auditory, fear conditioning in rats, Behav Brain Res, 2016PMID 27083303
11. 11.Wang L et al., Synthesis and preliminary PET imaging studies of a FAAH radiotracer, carbone 11 MPPO, based on an alpha-ketoheterocyclic scaffold, ACS Chem Neurosci, 2016PMID 26505525
12. 12.PubChem, CID 10427006, identifiants, formule et synonymes