Otenabant

Formula

C₂₅H₂₅Cl₂N₇O

Molar mass

510.40 g·mol⁻¹

CAS

686344-29-6

PubChem CID

10052040

First described

Décrit publiquement en janvier 2009 par David A. Griffith et ses collègues du laboratoire Pfizer, dans le Journal of Medicinal Chemistry, au terme d'un programme de chimie médicinale sur les 8,9-diarylpurines mené au début des années 2000. Le composé avait déjà atteint la phase 3 du développement clinique lorsque ces travaux ont été publiés.

Origin

A pharmaceutical laboratory molecule, designed at Pfizer as a candidate medicine against obesity and type 2 diabetes, then abandoned. It occurs in no plant and is found in no consumer product: hemp contains none of it, and otenabant has never been marketed in any form whatsoever. Its use remains strictly experimental.

InChIKey

UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Otenabant is a competitive antagonist and inverse agonist at the CB1 receptor, arising from a series of 8,9-diarylpurines developed at Pfizer. Its affinity for human CB1 is subnanomolar (0.7 nM in binding, 0.12 nM in a functional test) against 7,600 nM for CB2, that is a selectivity close to ten thousand-fold. In animals it abolishes the four central responses provoked by a cannabinoid agonist (reduced motor activity, hypothermia, analgesia, catalepsy), reduces food intake and increases energy expenditure as well as fat oxidation. In humans, three phase 3 trials conducted at 10 and 20 mg per day in more than 4,700 participants did show dose-proportional weight loss after one year, but also an increased frequency of anxiety, depressed mood, depression and suicidal ideation compared with placebo. The programme was interrupted before its term, after the withdrawal of rimonabant. The literature therefore establishes no usable therapeutic benefit, and the benefit-risk ratio of central CB1 inhibition remains unfavourable. A 2026 preprint identifies an unexpected secondary target, the human PIEZO1 channel, but this result has not yet been validated by peer review.

No biosynthetic pathway: otenabant is an entirely synthetic molecule, arising from a series of diarylpurines developed in medicinal chemistry. No living organism, plant or animal, produces it, and it derives from no natural cannabinoid precursor.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A pharmaceutical laboratory molecule, designed at Pfizer as a candidate medicine against obesity and type 2 diabetes, then abandoned. It occurs in no plant and is found in no consumer product: hemp contains none of it, and otenabant has never been marketed in any form whatsoever. Its use remains strictly experimental.

Status

Unscheduled

Diarylpurine synthétique. Le noyau purine porte un groupe 2-chlorophényle en position 8 et un 4-chlorophényle en position 9 ; la position 6 est reliée à une pipéridine disubstituée portant un carboxamide et un groupe éthylamino. La molécule n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre, dont elle ne partage ni le squelette terpénophénolique ni la chaîne alkyle.

Après une dose orale unique de 25 mg marquée au carbone 14 chez des volontaires sains, l'absorption est lente, le pic plasmatique survenant vers six heures. La récupération totale de la radioactivité dans l'urine et les selles atteint environ 60 % sur 672 heures, avec une nette prédominance de la voie fécale. Moins de 2 % de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans les excreta, ce qui indique un métabolisme très poussé malgré une bonne absorption. Chez le rat, la souris et le chien, l'excrétion fécale domine également et reflète une élimination biliaire plutôt qu'une absorption incomplète.

La voie principale est une N-déséthylation catalysée pour l'essentiel par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, qui produit le métabolite M1. Une étude comparative des deux isoformes place otenabant parmi les substrats dont la clairance dépend le plus fortement du CYP3A5, ce qui laisse attendre une variabilité entre individus liée au génotype. M1 est ensuite transformé par hydrolyse de la fonction amide, N-hydroxylation, hydroxylation du cycle pipéridine et conjugaison au ribose ; le dérivé N-hydroxylé évolue vers des métabolites oxime et cétone. M1 et ces deux derniers dérivés circulent à des concentrations comparables ou supérieures à celles de la molécule mère, M1 atteignant environ cinq fois l'exposition du composé parent.

Le signal de sécurité est psychiatrique et central. Dans les essais de phase 3, l'anxiété, l'humeur dépressive, la dépression et les idées suicidaires rapportées par les participants étaient plus fréquentes sous otenabant que sous placebo, aux doses de 10 comme de 20 mg. Les effets indésirables les plus courants comprenaient diarrhée, nausées, rhinopharyngite et céphalées. Ce profil recoupe celui observé avec le rimonabant et correspond au risque de classe attribué au blocage de l'activité constitutive du CB1 cérébral. Aucune donnée de toxicité chronique chez l'humain n'est disponible, les essais prévus sur deux ans ayant été arrêtés avant leur terme.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est décrite. La substance n'a jamais circulé sur le marché de consommation et ne figure pas dans les panels toxicologiques usuels ni dans les criblages de cannabinoïdes de synthèse. Les données publiées reposent sur des études de disposition au carbone 14 associées à la chromatographie liquide et à la spectrométrie de masse, employées pour identifier les métabolites chez l'animal et chez le volontaire sain.

1. 1.Griffith DA et al. Discovery of CP-945,598, a novel, potent, and selective cannabinoid type 1 receptor antagonist. J Med Chem. 2009;52(2):234-7.PMID 19102698
2. 2.Hadcock JR et al. In vitro and in vivo pharmacology of CP-945,598, a potent and selective cannabinoid CB1 receptor antagonist for the management of obesity. Biochem Biophys Res Commun. 2010;394(2):366-71.PMID 20211605
3. 3.Aronne LJ et al. Efficacy and safety of CP-945,598, a selective cannabinoid CB1 receptor antagonist, on weight loss and maintenance. Obesity (Silver Spring). 2011;19(7):1404-14.PMID 21293451
4. 4.Miao Z et al. Excretion, metabolism, and pharmacokinetics of CP-945,598 in healthy male volunteers. Drug Metab Dispos. 2012;40(3).PMID 22187487
5. 5.Miao Z et al. Excretion, metabolism, and pharmacokinetics of CP-945,598 in rats, mice, and dogs. Drug Metab Dispos. 2011;39(12):2191-208.PMID 21875952
6. 6.Tseng E et al. Relative contributions of cytochrome CYP3A4 versus CYP3A5 for CYP3A-cleared drugs assessed in vitro using a CYP3A4-selective inactivator (CYP3cide). Drug Metab Dispos. 2014.PMID 24737844
7. 7.Jaquet V et al. Otenabant is a Selective Antagonist of Human PIEZO1. bioRxiv, 2026 (préimpression, non relue par les pairs).DOI 10.64898/2026.04.28.720360
8. 8.Agence européenne des médicaments, EPAR Acomplia (rimonabant) : suspension le 13 novembre 2008, retrait de l'autorisation le 16 janvier 2009.
9. 9.PubChem, Compound Summary CID 10052040 (otenabant).