PF-04457845

Formula

C₂₃H₂₀F₃N₅O₂

Molar mass

455.40 g·mol⁻¹

CAS

1020315-31-4

PubChem CID

24771824

First described

Le composé a été décrit en 2011 par Douglas S. Johnson et ses collaborateurs des laboratoires Pfizer, dans ACS Medicinal Chemistry Letters, comme un inhibiteur de la FAAH de type urée, puissant, sélectif et biodisponible par voie orale. Les premières études chez le volontaire sain ont été publiées dans la foulée, en 2012. Le programme a ensuite été repris par Jazz Pharmaceuticals sous le code JZP-150, la molécule recevant plus tard la dénomination commune redafamdastat, avant l'arrêt du développement en décembre 2023.

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from a pharmaceutical medicinal-chemistry programme. It occurs neither in hemp nor in any other plant, and has never been identified as a natural product. It has never obtained a marketing authorisation and remains a pharmacological research tool and an investigational medicine.

InChIKey

BATCTBJIJJEPHM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PF-04457845 is an irreversible and highly selective inhibitor of FAAH, the enzyme that degrades anandamide. It carbamylates the catalytic serine of the enzyme, with an IC50 of 7.2 nM at the human protein and a remarkable selectivity within the serine hydrolases. It does not bind to CB1 or CB2: its action is indirect, through accumulation of anandamide and the related ethanolamides. In human beings, this biochemical effect is firmly established, blood and brain FAAH activity being blocked by more than 90 per cent and circulating fatty acid amides increased several-fold. The clinical translation, by contrast, is disappointing: in knee osteoarthritis the molecule produced no analgesic benefit whereas naproxen used as a comparator did, which revealed a clear gap between the animal models and the patient. A phase 2a trial did, on the other hand, observe a reduction in cannabis withdrawal symptoms and in consumption among dependent men, an isolated result that requires confirmation. Recent reviews conclude that there is a modest benefit in cannabis use disorder and an absence of efficacy in pain, and development was halted in 2023.

No known biosynthetic pathway: no living organism produces this molecule. It is obtained by organic synthesis, through the construction of a urea between a piperidine substituted with an aryl ether motif and an aminopyridazine.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from a pharmaceutical medicinal-chemistry programme. It occurs neither in hemp nor in any other plant, and has never been identified as a natural product. It has never obtained a marketing authorisation and remains a pharmacological research tool and an investigational medicine.

Status

Unscheduled

Urée hétéroaromatique de synthèse : une pipéridine substituée par un groupe benzylidène portant un éther de pyridine trifluorométhylée, reliée par une fonction urée à une pyridazin-3-ylamine. Agent carbamylant de sérine, sans parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les endocannabinoïdes lipidiques.

Chez le volontaire sain, l'absorption orale est rapide, le pic plasmatique survenant en moins de deux heures, sans effet notable de la prise alimentaire. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ lors d'une administration quotidienne. Moins de 0,1 pour cent de la dose est retrouvé inchangé dans les urines, ce qui indique une élimination essentiellement métabolique. L'inhibition étant irréversible, la durée d'action ne dépend pas de la demi-vie plasmatique mais de la resynthèse de l'enzyme : l'activité FAAH est supprimée à plus de 97 pour cent dès les faibles doses et ne revient à sa valeur initiale qu'en une quinzaine de jours après l'arrêt. Une étude de tomographie par émission de positons a confirmé un blocage de la FAAH cérébrale supérieur à 90 pour cent.

Le métabolisme fait intervenir principalement le cytochrome CYP3A4, d'après les données rassemblées par PubChem, et l'excrétion urinaire de la molécule mère est négligeable. Le paramètre déterminant reste toutefois la carbamylation irréversible de la FAAH : l'enzyme modifiée doit être remplacée par une néosynthèse protéique pour que l'activité revienne, ce qui découple l'effet biologique de la cinétique plasmatique.

Aux doses évaluées, la molécule a été bien tolérée chez le volontaire sain comme chez le patient, sans altération mesurée des fonctions cognitives et sans signal de sécurité majeur ; dans l'essai sur le sevrage cannabique, la fréquence des effets indésirables était comparable à celle du placebo et aucun événement grave n'a été rapporté. Le contexte de sécurité de la classe reste marqué par l'accident de l'essai de phase 1 de Rennes en 2016, conduit avec le BIA 10-2474, un autre inhibiteur de la FAAH, qui a causé un décès et des atteintes neurologiques sévères. Les analyses ultérieures rattachent cet accident à la faible sélectivité du BIA 10-2474 et de ses métabolites, qui touchent de nombreuses hydrolases ainsi que des aldéhyde déshydrogénases, profil que PF-04457845 ne partage pas. Cela ne vaut pas garantie d'innocuité : les données humaines portent sur quelques centaines de participants seulement et sur des expositions courtes, et il n'existe aucune donnée de sécurité au long cours.

Aucune recherche de routine de cette molécule n'existe en toxicologie médico-légale ni dans les panels antidopage. Les travaux publiés reposent sur des dosages plasmatiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, sur la mesure de l'activité FAAH des leucocytes et sur le dosage des amides d'acides gras circulants, qui servent de marqueurs indirects de l'exposition et de l'observance. En imagerie, l'occupation de la FAAH cérébrale a été quantifiée par tomographie par émission de positons à l'aide d'un radioligand dédié.

1. 1.Johnson DS et al., Discovery of PF-04457845: A Highly Potent, Orally Bioavailable, and Selective Urea FAAH Inhibitor, ACS Med Chem Lett, 2011PMID 21666860
2. 2.Li GL et al., Assessment of the pharmacology and tolerability of PF-04457845, an irreversible inhibitor of fatty acid amide hydrolase-1, in healthy subjects, Br J Clin Pharmacol, 2012PMID 22044402
3. 3.Huggins JP et al., An efficient randomised, placebo-controlled clinical trial with the irreversible FAAH-1 inhibitor PF-04457845, which modulates endocannabinoids but fails to induce effective analgesia in patients with pain due to osteoarthritis of the knee, Pain, 2012PMID 22727500
4. 4.D'Souza DC et al., Efficacy and safety of a fatty acid amide hydrolase inhibitor (PF-04457845) in the treatment of cannabis withdrawal and dependence in men, Lancet Psychiatry, 2019PMID 30528676
5. 5.Boileau I et al., Blocking of fatty acid amide hydrolase activity with PF-04457845 in human brain: a positron emission tomography study, J Cereb Blood Flow Metab, 2015PMID 26082009
6. 6.Preclinical pharmacological evaluation of the fatty acid amide hydrolase inhibitor BIA 10-2474, Br J Pharmacol, 2020 (comparaison de sélectivité avec PF-04457845)PMID 31901141
7. 7.Couttas TA et al., Enhancing anandamide signalling through fatty acid amide hydrolase inhibition: an update on the pharmacological strategy for psychiatric disorders, Transl Psychiatry, 2026PMID 42209468
8. 8.PubChem, PF-04457845, CID 24771824 (identifiants, formule, métabolisme CYP3A4)