PF-3845

Formula

C₂₄H₂₃F₃N₄O₂

Molar mass

456.50 g·mol⁻¹

CAS

1196109-52-0

PubChem CID

25154867

First described

Décrit en 2009 par Kay Ahn, Douglas S. Johnson et leurs collègues de Pfizer, avec l'équipe de Benjamin F. Cravatt au Scripps Research Institute, dans la revue Chemistry & Biology. Le composé a servi de tête de série au PF-04457845, seul membre de la série porté ensuite en essais cliniques.

Origin

An entirely synthetic molecule, issuing from a Pfizer medicinal chemistry programme. It exists neither in cannabis nor in any other plant, and is not produced by the organism. It circulates solely as a research reagent intended for laboratories.

InChIKey

NBOJHRYUGLRASX-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PF-3845 is a covalent and irreversible inhibitor of FAAH, the enzyme that hydrolyses anandamide and the other fatty acid amides. It carbamylates the catalytic serine S241 of the active site, which durably inactivates the enzyme until it is resynthesised. The molecule does not itself bind to CB1 or CB2: its effect proceeds entirely through the accumulation of endogenous anandamide. Activity-based proteomic profiling has shown, in rodents, a selective inhibition of brain FAAH, without affecting the hepatic carboxylesterases targeted by older inhibitors such as URB597, and without notable activity at FAAH-2. Brain anandamide levels remain elevated for up to twenty-four hours after a single dose, and the antinociceptive effects observed in inflammatory models vanish in animals lacking CB1 or CB2 receptors. The compound's main shortcoming lies elsewhere: it also inhibits the cytochromes CYP2D6 and CYP3A4, a weakness corrected in its clinical successor PF-04457845. No human data exist for PF-3845 itself, and the clinical trial of PF-04457845 in knee osteoarthritis did not separate the product from placebo despite near-complete inhibition of FAAH: the analgesic benefit seen in rodents was not confirmed in human beings.

No known biological pathway: PF-3845 is a synthetic product of the piperidine urea class, formed in the laboratory and not by a living being. There is therefore no plant precursor and no natural acidic form.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, issuing from a Pfizer medicinal chemistry programme. It exists neither in cannabis nor in any other plant, and is not produced by the organism. It circulates solely as a research reagent intended for laboratories.

Status

Unscheduled

Urée de N-aryl pipéridine, appartenant à la famille des inhibiteurs covalents de sérine hydrolase. Le squelette associe un motif carboxamide porté par une pyridin-3-ylamine, une pipéridine centrale et un éther de biaryle terminé par une pyridine trifluorométhylée. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux.

Le composé est actif par voie orale chez le rongeur, avec une biodisponibilité élevée et un passage de la barrière hémato-encéphalique suffisant pour inactiver la FAAH cérébrale. L'inhibition étant covalente, la durée d'action ne suit pas la demi-vie plasmatique mais le rythme de renouvellement de l'enzyme : les taux cérébraux d'anandamide restent élevés jusqu'à vingt-quatre heures après une administration unique. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée pour cette molécule.

Le devenir métabolique du PF-3845 chez l'être humain n'a pas été décrit. Ce qui est documenté relève plutôt de l'inverse : la molécule inhibe les cytochromes CYP2D6 et CYP3A4, deux enzymes majeures du métabolisme des médicaments, ce qui expose à des interactions et a motivé le remplacement du cycle aminopyridine lors du passage au PF-04457845. La réaction avec la FAAH laisse par ailleurs un adduit carbamoyle sur la sérine catalytique, l'enzyme ne redevenant fonctionnelle qu'après resynthèse.

Aucune étude de toxicité humaine n'existe pour le PF-3845, qui n'a jamais été administré à l'être humain. Chez le rongeur, le profil est décrit comme propre sur les sérine hydrolases, sans l'inhibition des carboxylestérases hépatiques observée avec des inhibiteurs plus anciens. La classe reste toutefois sous surveillance : en 2016, l'essai de phase I de l'inhibiteur BIA 10-2474 conduit à Rennes a provoqué un décès et des lésions neurologiques graves, accident rattaché à une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales et non à l'inhibition de la FAAH elle-même. Pour le PF-3845, le signal de risque le mieux établi reste l'inhibition des cytochromes CYP2D6 et CYP3A4, avec le potentiel d'interactions médicamenteuses que cela implique. En pratique, il s'agit d'un réactif de laboratoire, sans place dans un usage humain.

Aucune méthode forensique dédiée n'est standardisée. La molécule n'est pas recherchée dans les criblages toxicologiques de routine ni dans les panels antidopage, et son identification imposerait une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution avec un étalon de référence. En recherche, l'inhibition de la FAAH se mesure indirectement, par profilage protéomique fondé sur l'activité ou par dosage de l'anandamide tissulaire.

1. 1.Ahn K, Johnson DS, Mileni M, et al. Discovery and characterization of a highly selective FAAH inhibitor that reduces inflammatory pain. Chemistry & Biology, 2009.PMID 19389627
2. 2.Booker L, et al. The FAAH inhibitor PF-3845 acts in the nervous system to reverse LPS-induced tactile allodynia in mice. British Journal of Pharmacology, 2012.
3. 3.Huggins JP, Smart TS, Langman S, Taylor L, Young T. Randomised placebo-controlled trial of the FAAH-1 inhibitor PF-04457845 in osteoarthritis of the knee. Pain, 2012.PMID 22727500
4. 4.van Esbroeck ACM, et al. Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474. Science, 2017.PMID 28596366
5. 5.PubChem, notice du composé CID 25154867 (PF-3845), NCBI.
6. 6.Wikipedia, notice PF-3845 (statut expérimental, absence d'usage clinique approuvé).