PSNCBAM-1

Formula

C₂₂H₂₁ClN₄O

Molar mass

392.90 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11560249

First described

Décrit en 2007 par Horswill et ses collaborateurs dans le British Journal of Pharmacology, comme le premier antagoniste allostérique du récepteur CB1 pour lequel une activité in vivo a été démontrée. Les travaux de relation structure-activité ont suivi à partir de 2014 avec German et ses collaborateurs dans le Journal of Medicinal Chemistry, puis avec plusieurs équipes européennes entre 2017 et 2021 qui en ont dérivé des analogues.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It arises from a pharmaceutical screening programme centred on the CB1 receptor in the context of obesity, and today exists only as a reagent sold to research laboratories.

InChIKey

HDAYFSFWIPRJSO-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PSNCBAM-1 is a negative allosteric modulator of the CB1 receptor: it binds at a site distinct from the orthosteric pocket, the one also shared by Org 27569, and lowers the efficacy of agonists instead of occupying their binding site. Horswill and co-workers showed in 2007 that it reduces, non-competitively as verified by Schild analysis, the responses to CP 55,940, WIN 55,212-2, anandamide and 2-AG, with no effect at all on the CB2 receptor. Its profile remains paradoxical: it increases [3H]CP 55,940 binding, measured at around 159 per cent of control, while decreasing the signalling that follows from it, and its action depends on the probe used, markedly more pronounced against CP 55,940 than against WIN 55,212-2. In cerebellar electrophysiology, it abolishes the reduction in the frequency of miniature inhibitory currents induced by CP 55,940 without altering that induced by WIN 55,212-2. In vivo, it lowers food intake and weight in the rat, and reduces ethanol self-administration in the mouse through a non-specific hypophagic effect, without altering conditioned place preference. Human data are entirely lacking: no clinical study, no human pharmacokinetics, no established safety profile.

No biological pathway: the molecule is produced by no organism. It belongs to the chemical class of diarylureas and is obtained by organic synthesis, with no connection to the plant cannabinoid pathway from CBGA.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It arises from a pharmaceutical screening programme centred on the CB1 receptor in the context of obesity, and today exists only as a reagent sold to research laboratories.

Status

Unscheduled

Diarylurée, hors de la famille des cannabinoïdes : squelette 1-(4-chlorophényl)-3-[3-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl)phényl]urée, qui associe un phényle chloré, un pont urée et un biaryle pyridine-pyrrolidine. Aucun noyau résorcinol, aucune chaîne alkyle de type terpénophénolique.

Les données disponibles proviennent uniquement du rongeur. La molécule est très instable sur le plan métabolique, avec une demi-vie d'environ 13 minutes sur microsomes hépatiques de rat, ce qui a conduit les équipes à recourir à la voie intrapéritonéale et à des délais très courts entre l'injection et le test comportemental. Les effets centraux observés chez le rat et la souris impliquent un passage de la barrière hémato-encéphalique, mais aucune mesure de concentration cérébrale n'est publiée, et il n'existe aucune donnée humaine d'absorption, de distribution ou d'élimination.

La clairance hépatique rapide observée sur microsomes de rat oriente vers un métabolisme oxydatif de phase I, conforme à ce qu'on attend d'une diarylurée. Aucun métabolite n'a toutefois été isolé ni identifié dans la littérature accessible, et les enzymes responsables comme les éventuelles voies de conjugaison restent non documentées.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucune donnée humaine. Chez la souris, les doses intrapéritonéales employées en pharmacologie expérimentale n'ont pas perturbé l'activité locomotrice, et les effets rapportés se limitent à une baisse de la prise alimentaire et des récompenses consommées. Le risque théorique reste celui de la classe : la réduction de la signalisation CB1 a conduit au retrait du rimonabant en 2008 pour effets dépressifs et anxieux, et rien ne permet aujourd'hui d'affirmer qu'une modulation allostérique négative en soit exempte. Cette molécule est un réactif de laboratoire et ne doit pas être ingérée.

Il n'existe aucune méthode de dépistage de routine. La molécule n'est intégrée ni aux panels toxicologiques cliniques, ni aux criblages de nouvelles substances psychoactives, faute de circulation sur le marché récréatif. Une identification supposerait une méthode ciblée en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, construite à partir d'un étalon de référence commercial.

1. 1.Horswill JG et al. PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats. Br J Pharmacol, 2007PMID 17592509
2. 2.Baillie GL et al. CB1 receptor allosteric modulators display both agonist and signaling pathway specificity. Mol Pharmacol, 2013PMID 23160940
3. 3.Wang X et al. Effects of the allosteric antagonist PSNCBAM-1 on CB1 receptor modulation in the cerebellum. Mol Pharmacol, 2011PMID 21189269
4. 4.Nguyen T et al. Rational design of cannabinoid type-1 receptor allosteric modulators: Org27569 and PSNCBAM-1 hybrids. Bioorg Med Chem, 2021PMID 34015703
5. 5.Buechler HM et al. The CB1 negative allosteric modulator PSNCBAM-1 reduces ethanol self-administration via a nonspecific hypophagic effect. Pharmacol Biochem Behav, 2024PMID 38679080
6. 6.PubChem, PSNCBAM-1, CID 11560249 (identifiants et propriétés)