RCS-4 ortho isomer

Formula

C₂₁H₂₃NO₂

Molar mass

321.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

57507911

First described

La famille des benzoylindoles remonte aux travaux sur les aminoalkylindoles des années 1980, dont est issue la pravadoline (WIN 48,098). Ce régio-isomère du RCS-4 apparaît ensuite sur le marché des produits psychoactifs de synthèse : il figure dès 2012 dans le panel de vingt-deux cannabinoïdes de synthèse dosés dans les cheveux par Hutter et ses collègues, et sa pharmacologie sur les récepteurs cannabinoïdes est décrite en 2015 par Banister et ses collègues, dans leur étude des régio-isomères et des homologues du RCS-4.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any other plant. It derives from aminoalkylindole chemistry and circulates as a substance produced for the new psychoactive products market, where it is sprayed onto inert plant material and then sold under designations that do not mention its composition.

InChIKey

NJRFLQZVMFTRAS-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

The RCS-4 ortho isomer belongs to the benzoylindoles, the family of synthetic cannabinoid receptor agonists that came out of research on aminoalkylindoles. It is the regioisomer of RCS-4: the methoxy group occupies position 2 of the benzoyl ring instead of position 4. The data curated by ChEMBL for this exact molecule place its agonist activity at an EC50 of 54 nM at the human CB1 receptor and of 6.9 nM at the human CB2 receptor, measured on AtT-20 cells co-expressing GIRK channels, that is nanomolar potency at both receptors. The decisive difference from THC lies not in potency but in efficacy: the synthetic agonists of this class fully activate the CB1 receptor, whereas THC is only a partial agonist at it, which removes the ceiling of effect characteristic of cannabis and explains the severity of the intoxications reported with these products. For this particular regioisomer, the sources consulted document potency without detailing maximal efficacy. No clinical study, no human pharmacokinetic data and no case series concern it: human data are lacking, and the work published on RCS-4 itself cannot be transposed to it.

No biosynthetic pathway: the molecule exists in no living organism. It is obtained by a purely synthetic route, through acylation of an N-alkylated indole by means of a benzoic acid derivative bearing a methoxy group at the ortho position.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any other plant. It derives from aminoalkylindole chemistry and circulates as a substance produced for the new psychoactive products market, where it is sprayed onto inert plant material and then sold under designations that do not mention its composition.

Status

Narcotic: generic clause

Benzoylindole, sous-ensemble des aminoalkylindoles : noyau indole N-pentylé portant en position 3 un pont carbonyle relié à un phényle méthoxylé en ortho. Régio-isomère de position du RCS-4.

Aucune donnée de pharmacocinétique, humaine ou animale, n'a été publiée pour ce régio-isomère. Les études de distribution et d'élimination disponibles portent sur le RCS-4, l'isomère para, et ne peuvent pas lui être transposées.

Le métabolisme de ce régio-isomère n'a pas été caractérisé. Des profils métaboliques détaillés existent pour le RCS-4, l'isomère para, obtenus sur hépatocytes humains et sur urine, mais ces résultats appartiennent à cette autre molécule et ne décrivent pas celle-ci.

Aucun cas clinique, aucune intoxication et aucun décès ne sont rapportés dans la littérature pour ce composé précis, et les données humaines manquent. Le risque se déduit de sa classe : les agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes activent pleinement le récepteur CB1, sans le plafond d'effet du THC, et les séries publiées sur d'autres membres de cette classe documentent convulsions, delirium, tachyarythmies, vomissements incoercibles, atteintes rénales aiguës et décès. Ces observations concernent d'autres molécules, pas celle-ci. Le danger propre à ces produits tient aussi à leur présentation : le principe actif est déposé de façon inégale sur des végétaux et vendu sous des étiquettes trompeuses, parfois comme produit au CBD, si bien que la personne qui les consomme ignore ce qu'elle absorbe.

Le composé est intégré aux méthodes forensiques usuelles. Hutter et ses collègues l'ont inclus, sous le nom de RCS-4 ortho isomère, dans une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dosant vingt-deux cannabinoïdes de synthèse dans les cheveux, avec une limite de quantification de 0,5 picogramme par milligramme pour la plupart des composés. Akutsu et ses collègues l'ont ensuite intégré à une bibliothèque de soixante-deux cannabinoïdes de synthèse analysés par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en ionisation par photons, technique qui fournit l'ion moléculaire et aide à séparer les isomères. La difficulté analytique centrale est précisément là : le RCS-4 et ses isomères de position partagent la même masse et des fragmentations très proches, de sorte que seule une séparation chromatographique adaptée permet de les distinguer.

1. 1.Banister SD et al., Structure-activity relationships of synthetic cannabinoid designer drug RCS-4 and its regioisomers and C4 homologues, Forensic Toxicology, 2015, 33:355-366DOI 10.1007/s11419-015-0282-9
2. 2.ChEMBL, activités du composé CHEMBL4069848 : agonisme CB1 et CB2 sur cellules AtT-20/GIRK
3. 3.Spinelli F et al., Perspectives of Cannabinoid Type 2 Receptor (CB2R) Ligands in Neurodegenerative Disorders, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60:9913-9931 (document source des valeurs curées par ChEMBL)PMID 28608697
4. 4.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA, Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry, Journal of Chromatography B, 2012, 903:95-101PMID 22835826
5. 5.Akutsu M, Sugie KI, Saito K, Analysis of 62 synthetic cannabinoids by gas chromatography-mass spectrometry with photoionization, Forensic Toxicology, 2017PMID 28127409
6. 6.ONUDC, Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances, fiche substance RCS-4 ortho isomer
7. 7.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (version consolidée)
8. 8.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026
9. 9.PubChem, CID 57507911, synonymes déposés (RCS-4 ortho isomer, RCS-4 2-methoxy isomer, RCS-2)
10. 10.Adams AJ et al., Zombie Outbreak Caused by the Synthetic Cannabinoid AMB-FUBINACA in New York, New England Journal of Medicine, 2017, 376:235-242 (données portant sur un autre cannabinoïde de synthèse, citées pour le risque de classe)PMID 27973993